水，也許是最容易被忽視的API生產(chǎn)原料，但它卻無處不在，API的生產(chǎn)、成品藥的制劑、設備的清洗，任何環(huán)節(jié)恐怕都離不開水的存在。水的品質(zhì)會為藥物的生產(chǎn)帶來如何的影響？如何制定合理的水質(zhì)量標準以確保API產(chǎn)品的效果與安全？

FDA在其指南中將水劃分為8 個類型：

·非飲用水（Non-potable）

·飲用水（potable）

·美國藥典純化水（USP purified water）

·USP 注射用水 (WFI, USP water for injection)

·USP 無菌注射用水（USP sterile water for injection）

·LUSP 無菌吸入水 （LUSP sterile water for inhalation）

·USP 抑菌注射用水（USP bacteriostatic water for injection）

·灌溉用 USP 無菌水（USP sterile water for irrigation）

USP 名稱意味著水是當前美國藥典官方專著的主題，每種類型都有各種規(guī)格。USP 純化水和 USP WFI 是 USP 所稱的“成分材料”，旨在用于原料藥及成品藥的生產(chǎn)。

純化水是制藥工業(yè)最常用的水類型，作為加工、制劑和生產(chǎn)藥物和其他活性成分的主要原料之一。純化水可用于重構產(chǎn)品、輔助合成、作為清潔劑以及用于生產(chǎn)成品藥。一般來說，水可以分為兩種類型：散裝水和包裝水。散裝水通常在使用地點生產(chǎn)。包裝水是將水生產(chǎn)、包裝和消毒以延長產(chǎn)品保質(zhì)期并保持其微生物品質(zhì)。根據(jù)具體的制藥情況，需要不同的水等級。

歐洲藥典和美國藥典都對用于制造 API 的純化水有嚴格的定義。世界上其他幾個國家也有針對醫(yī)藥級水的生產(chǎn)和質(zhì)量保證要求的藥典標準，包括中國、日本和印度。例如，最近更新的中國藥典，其質(zhì)量控制和技術要求更接近國際標準（表1）。

表1. 美國藥典、歐洲藥典、中國藥典純化水質(zhì)量標準（部分）對比

純化水被視為一種賦形劑，用作生產(chǎn)非胃腸道制劑和其他制藥應用，例如非腸胃外產(chǎn)品接觸部件和設備的清潔。除非另有規(guī)定，純化水也應用作所有測試和分析過程的最低水質(zhì)。用于生產(chǎn)純化水的最低質(zhì)量水源是飲用水（potable water），但是飲用水作為一種成分呢？生產(chǎn)使用前是否需要進行例行抽樣檢測？根據(jù) CGMPs的序言規(guī)定，飲用水不需要進行驗收測試，除非它是從不按照環(huán)境保護署 (EPA) 標準控制水質(zhì)的水源獲得的。重要的是要知道，飲用水不得用于制備 USP 劑型的成品藥或用于實驗室試劑來測試溶液。然而，飲用水可用于制造API。飲用水的屬性已被美國環(huán)保署、歐盟、日本或世界衛(wèi)生組織明確規(guī)定。純化水的制備可以通過包括去離子、蒸餾、離子交換、反滲透、過濾或其他凈化單元操作來處理飲用水，所以在工業(yè)界純化水也經(jīng)常被稱作process water，盡管后者涵蓋了很廣的范圍和質(zhì)量標準。純化水必須滿足離子和有機化學純度的要求，并且必須防止微生物污染。純化水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證，保證可靠并一致地生產(chǎn)化學和微生物質(zhì)量可接受的生產(chǎn)用水。

在室溫環(huán)境下操作的純化水系統(tǒng)特別容易形成微生物的生物膜，這可能是水中活微生物或內(nèi)毒素的主要來源。這些凈化水系統(tǒng)需要經(jīng)常進行消毒和微生物監(jiān)測，以確保水質(zhì)達標（微生物與內(nèi)毒素）。純化水專論還允許散裝包裝用于其他地方的商業(yè)用途。與無菌純凈水相比，包裝的純凈水不需要是無菌的，但需要及時使用并注意水質(zhì)變化。另外，可提取的化合物可能會從包裝中滲入水中。

飲用水通常也是用于制備原料藥的可接受的最低級別的水質(zhì)。在與工藝兼容的情況下，飲用水中允許的污染物水平通常被認為可安全用于制備原料藥。當然，如果原料藥生產(chǎn)對于純度有特殊要求的話，例如對產(chǎn)品中的亞硝酸鹽、亞硝胺雜質(zhì)等有很高的要求，原料藥的生產(chǎn)工藝，尤其是最后一步的工藝，需要級別更高的水，甚至可能需要像注射用水那樣的級別。然而實際的生產(chǎn)可能并不需要全方面的高標準，只是對于某些特定的屬性（例如上面說到的亞硝酸鹽含量）有比飲用水更高的要求。水質(zhì)的標準也取決于原料藥的生產(chǎn)步驟，原料藥中間體的階段可以使用飲用水，因為接下來的步驟中會有溶劑添加或者蒸餾等步驟，這些溶劑的處理可以抑制微生物的生長。圖1顯示了FDA對于原料藥與制劑生產(chǎn)水質(zhì)選擇的指南。它們根據(jù)藥物遞送作為標準對水質(zhì)的需求進行了區(qū)分。

 圖 1. 制藥用水的選擇：原料藥和成品藥。（*飲用水符合美國 EPA NPDWR 或歐盟或日本的飲用水法規(guī)或 WHO 飲用水準則。**如果在工藝中沒有后續(xù)的滅菌步驟，則無菌 API 劑型用水必須首先進行無菌處理。）

雖然在這份指南中允許飲用水、化學純化的飲用水、控制內(nèi)毒素的飲用水，或者化學純化并控制內(nèi)毒素的飲用水作為原料藥生產(chǎn)用水，但在實際工業(yè)生產(chǎn)中，原料藥生產(chǎn)的最后一步通常會使用純化水作為原料。例如多肽原料藥生產(chǎn)的反相色譜純化，使用的洗脫液的水組分通常為純化水。需要注意的是，在原料藥生產(chǎn)的最后階段，使用符合監(jiān)管合規(guī)標準的水凈化系統(tǒng)至關重要。此類系統(tǒng)將風險降至最低，確保水質(zhì)易于測量并作為 QC 過程的一部分記錄。它們還最大限度地減少人為錯誤的可能性，最大限度地減少停機時間。

EMA對于不同原料藥的生產(chǎn)以及不同步驟的用水標準也做出了建議，其指南內(nèi)容見表2。

表2. EMA建議的原料藥生產(chǎn)用水標準

*如果有更高化學純度的技術要求，則應使用純化水。

**參見專著2249“用于制備提取物的水”。

***根據(jù)相關的歐洲藥典，必須為原料藥的內(nèi)毒素和微生物含量設定適當?shù)馁|(zhì)量標準。

****根據(jù)相關的歐洲藥典，必須為原料藥的微生物含量設定適當?shù)馁|(zhì)量標準。