一、概述

雜質限度制定是很多藥物研究工作的起點，如雜質分析方法開發(fā)、雜質控制策略和工藝優(yōu)化等。

對于分析方法開發(fā)來說，雜質限度直接或間接影響分析方法的各個參數。如低限度要求更高的供試品溶液濃度、更高的靈敏度，需要評估所選溶劑的溶解度、溶劑效應、樣品處理方式、進樣體積、柱荷載、流動相性質等諸多方面的風險。

不同的限度也對應不同的雜質控制策略，如藥物中某個工藝雜質多批次檢測含量在20-50ppm之間，作為一般雜質控制限度為0.15%，該雜質風險較低，可以不要求常規(guī)檢驗；具有特殊毒性（如基毒雜質）限度為100ppm，則該雜質風險較高，需要定入質量標準進行常規(guī)檢驗。

藥物的合成工藝需要有相應的雜質清除能力，對于特定工藝雜質，更低的限度會要求更高的雜質清除能力，可能由此要求更復雜的生產工藝。

二、雜質限度制定的一般原則

01  安全性

ICHQ3A：建立的雜質合理限度不能高于經安全性資料界定合理的水平……

雜質不是藥物中期望存在的組分，一般對于藥物來說沒有益處，不應該對藥物的安全性帶來負面影響；因此對于雜質的限度來說，安全性資料支持的水平是不可逾越的紅線。

如某創(chuàng)新藥工藝雜質A長期毒性試驗支持的限度為0.2%，擬定生產工藝下多批次實測值在0.3%~0.5%之間，不得根據實際情況放大限度，只能優(yōu)化工藝使得該雜質的含量低于0.2%。

02  規(guī)范性

雜質限度應符合相關指導原則、注冊法規(guī)、行業(yè)共識等方面的要求。

如原料藥中的未知雜質限度一般應不得過ICHQ3A中的鑒定限度。

03  后續(xù)影響

制定雜質限度時應該評估相應水平的雜質對其他環(huán)節(jié)的影響。

對于原料藥或者制劑，應評估雜質水平對穩(wěn)定性的影響，例如放行標準與雜質降解趨勢對貨架期標準的影響、金屬雜質催化藥物降解的影響等。

對于原料藥合成工藝的起始物料與中間體，其允許的雜質水平應不得對成品質量或后續(xù)工藝產生不良影響。

04  實際可能性

ICHQ3A：如果沒有安全性方面的問題，雜質限度應根據采用擬上市工藝生產的新原料藥批次測定的數據來建立，并應為常規(guī)生產和分析上的正常變異及藥物的穩(wěn)定性特性留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產中的變化是可以預料的，然而批與批之間雜質水平的顯著變化可能預示著新原料藥的生產工藝尚未得到充分的控制和驗證。

這里有幾個關鍵詞需要澄清：

“沒有安全性方面的問題”表明雜質本身安全性風險較低或雜質水平低于安全性資料界定的水平；

“擬上市工藝”說明應該基于與擬上市工藝一致的產品的實測結果；

“正常變異”指出限度制定時應考慮批間差異與分析方法的誤差；

“穩(wěn)定性”提醒限度制定不能只基于放行檢測數據；

“足夠的余地”提示限度可以在合理程度上高于多批次的實測結果；

“顯著變化”表明批間雜質水平不能有明顯差異；

“尚未得到”要求生產工藝應能生產出質量一致的產品，只是合格是不夠的。

常見基于實際可能性制定合理限度的雜質一般有熾灼殘渣、水分、硫酸鹽等。對于沒有安全性風險的雜質，可以基于實際可能性制定合理的限度，但是以下幾點需要注意：

1）實際可能性不能挑戰(zhàn)安全性與規(guī)范性。

不可以基于多批次實測值制定高于安全性資料界定的限度或者超過相關指導原則、注冊法規(guī)、行業(yè)共識等方面的要求。

元素雜質、基因毒雜質、殘留溶劑、有關物質等可基于多批次實測值制定嚴于滿足安全性、規(guī)范性要求的限度，而不是高于安全性、規(guī)范性要求的限度。

2）實際可能性必須考慮后續(xù)影響。

藥物研發(fā)實踐中常常碰到這樣的情況，原料藥合成工藝中某一步中間體的未知單雜含量較大，基于多批次實測數據限度需要被制定為1.0%，問題是這樣可以嗎？答案是不一定，因為還需要評估該水平下的未知單雜對成品質量的影響程度，才能說明該限度的合理性。

3）實際可能性是廣泛意義上的實際可能性，不是“我”的可能性。

不是我只能做到這個程度，而是現(xiàn)有技術通常情況下只能做到這個程度。

以原料藥的熾灼殘渣限度為例，一般情況下為“≤0.1%”，如果原料藥多批次實測值均超過該限度，需要將限度設置為0.5%，可以嗎？答案是“沒有合理的特殊情況，不可以”。因為現(xiàn)有技術通常情況原料藥的熾灼殘渣都能滿足“≤0.1%”的要求，超過該限度表明研究人員對產品質量沒有盡到合理的責任。

隨著藥物相關技術的發(fā)展，藥物的質量可以達到更高的水平，基于實際可能性制定的限度可能會發(fā)生變化。