新藥的開發之初著重于新化學實體的篩選，通常在篩選之初不會注重固態形式的藥物所具有的基本理化性質（如溶解度），主要通過構效關系選擇最具有活性的藥物分子。篩選最佳化學結構后，根據化合物的性質，如酸堿性，進一步篩選酸/堿/鹽的形式。最后，進行固態晶型的篩選，即使選擇開發形式為鹽型，仍需要多晶型的篩選，選擇優勢晶型。多晶型現象在新藥開發中屢見不鮮，如何不在“亂花漸欲迷人眼”中迷離，找到適合的固態形式開發，推進項目向申報快速進發，才是硬道理。一般來說，對于多晶型的篩選首選最穩定的晶型。晶型的穩定性受同一化合物所呈現的不同理化性質所決定，所以深刻的理解多晶型形成的原理以及同一化合物不同晶型在理化性質上的差異，有助于最終決策新藥固態開發形式。下面我們深入了解一下：多晶型及其理化性質。

同一化合物具有不同的晶體結構的現象，稱之為“多晶型現象”。從分子水平上看，相同化合物結構的晶格具有不同的分子排列和（或）構像。藥物分子在結晶時受各種因素的影響，使分子骨架與取代基以及分子中碳原子手性等發生變化，同時藥物分子之間、藥物分子與溶劑分子之間的相互作用或結合力發生變化，都將導致構成晶體的分子或原子在晶格中的空間排列不同，從而形成了不同的晶體結構。由上可知，藥物晶型的差異，造成藥物分子在晶格中的排列方式的不相同，進而影響晶體中分子間的相互作用，從而造成了不同晶型間性質的差異。

引用自參考文獻1

一般多晶型性質的差異如圖1所示，包括以下幾個方面：①化學性質，化學反應活性/穩定性、光化學反應活性；②動力學性質，溶出速率、固態反應動力學、穩定性、結晶生長速率；③機械性能，可壓性、硬度、粉體流動性，可壓片性、抗張強度；④堆積/物理性質，導電性，密度（摩爾體積），吸濕性、折射率、顏色、顆粒形態；⑤表面性質，界面張力，表面積，表面自由能；⑥熱力學性質，化學勢、自由能、溶解度、焓、熵、熱容、熔點、升華溫度、蒸汽壓。同一藥物不同的晶型具有不同的物理性質，如熔點，溶解度，溶出速率，進而影響藥物的體內吸收，影響制劑的生物利用度；藥物對于光，熱，濕的敏感程度上的差異，造成了不同不同晶型間在化學性質上的差異，如水解，氧化。下面我們具體談談不同晶型間常用理化性質的差異。

1.熔點

熔點是固液兩相達到平衡時的溫度。同時，熔點也是衡量用于克服將晶體結合在一起的吸引力所需要的能量的參數。一般來說，藥物晶型的差異來源于晶格中，原子間或者分子間距離及作用力的不同，造成了破壞晶格所需要的能量不同，造成了多晶型熔點，熔化熱的差異。一般，熔點低，熔化熱低的晶型中分子以弱相互作用力結合，熔點高，熔化熱高的晶型分子間的作用力要強。從上可知，不同的晶型具有不同的熔點，可以通過熔點的檢測間接證明化合物的晶型及晶型穩定型。

普通固體制劑開發過程，比較理想的化合物熔點在100℃以上。普遍認為低于60℃的物質將難以開發，高速剪切制粒和壓片過程，溫度常常超過40℃，而流化干燥溫度將接近甚至超過80℃。但是，需要注意如果化合物熔點過高，比如大于200℃，可能由于晶格能較強，影響固態物質的溶解度，熔點如何影響溶解度見方程1。

2.溶解度

化合物的溶解度，一般指平衡溶解度，即在一定溫度和壓力之下，固體物質在一定溶劑中達到固液平衡時所溶解的溶質的量，是化合物的固有性質。但是，對于溶解度的數值并不一定是固定不變的，其和化合物的固態形式（無定形態，亞穩定型晶型，穩定型晶型），溶解化合物的溶劑成分（比如不同緩沖溶液體系）以及測量方法（平衡時間，樣品處置方法等）都有關系。固體物質的溶解度一般與其自由能相關，一般穩定型的結晶熵小，熔點高，溶出速率慢，溶解度小；亞穩定型相反，無定形型更甚不同，具有更大自由能，熱力學不穩定，提高固態物質的溶解度和溶出速率。

由Jain和Yalkowsky在2001年建立的修改后的一般溶解度方程(GSE)可以闡明logP和Tm在溶解度中的作用，方程1如下：

其中S0是固有溶解度，即非電離（中性）物質的溶解度。利用GSE和親脂性（logP為2、4和6）和熔點（Tm為50、150和250°C）的假設值可以幫助確定哪些特性主導溶解度，反映了物質晶格能（熔點）和脂溶性（分配系數）與溶解度的重要關系。

API分子的堆積形式的差異造就了多晶型現象，多晶型化合物具有不同的晶格能進而影響了同一分子不同晶型的溶解度差異，具體實例如表1，2。

引用自參考文獻2

引用自參考文獻3

3.溶出

溶出是固體物質溶解的過程。作為固體的基本屬性，它受固體和圍繞它的液體介質之間的親和力控制。描述藥物溶出過程的理論有很多。Noyes-Whitney方程可能是最常用來描述藥物溶出過程和闡明藥物溶出中起關鍵作用的物理化學性質的影響（方程式2）：

其中dX/dt是溶出速率，A是可用表面積，D是擴散系數或擴散率，h是與溶解藥物表面相鄰的擴散層或邊界層的厚度，Cs是平衡或飽和溶解度藥物，Xd是溶解固體的量，V是溶出液的體積。

圖2 影響溶出的理化性質（引用自參考文獻4）

在同一化合物不同晶型具有不同的溶解度，從而影響藥物的溶出速率，如圖2可見，影響溶出的因素，包括平衡溶解度，粒徑，多晶型和擴散系數。同一晶型，具有不同的粒度/晶癖，將具有不同的表面積和形態，溶出速率也會不同，因為溶出速率與溶出的粉末表面積成正比。

圖3 粒徑對非那西丁在 0.1 N 稀釋胃液中溶出率的影響（引用自參考文獻4）

圖3說明了粒徑減小對非那西汀溶出的影響。對于難溶性藥物，通常采用減小粒徑（至約3-5μm）作為提高藥物溶出率的成功策略。重要的是要注意，對于某些藥物，粒徑過小會導致表面電荷暴露，從而延緩藥物溶出速度。粉末的可用有效表面積在一定程度上取決于溶出介質潤濕顆粒的能力。如果溶出介質的潤濕性較差，則微粉化會產生粉末顆粒的團聚，由于表面積增加，會導致溶出速率降低。

4.化學穩定性

制劑中的藥物分子應該有一定的穩定性以保證藥品有一個符合要求的貯存期。對于普通口服固體制劑一般貯存期/貨架期為兩年。片劑/膠囊是最常開發的固體劑型，其固態的穩定型更加尤為重要。由于不同晶型的自由能不同，其化學性質存在差異，受處方因素（輔料）及非處方因素（光，熱，水）的影響，將影響其化學反應（常見的化學反應：水解，氧化，光解）的速度與程度。

不同固體形式暴露不同的晶體表面的反應基團不同，這樣可以加速或者抑制特定反應的發生。不同的固態形式引濕性是不一樣，水分作為化學反應的參與者或者提供場所，增加化合物分子的流動性，對于化學反應產生不利的影響。

5.生物利用度

藥物溶出是藥物吸收的先決條件，而吸收反過來又影響給藥劑量到達全身循環的速率和程度。對于許多容易穿過腸黏膜的藥物，胃腸道中的藥物濃度將由制劑釋放其藥物成分然后藥物溶解所需的時間來控制。同一藥物不同晶型具有不同的溶解度和溶出，進而影響藥物吸收，進而影響生物利用度。

總結

藥物分子結構-藥物固態形式-藥物制劑三個不同層級之間具有千絲萬縷的聯系，前期藥物的發現階段，致力于找尋活性最佳的化合物結構，開發優勢晶型，只有這樣，后期制劑開發才具有意義，三者又缺一不可。深刻的理解多晶型背后的邏輯與內涵，了解不同固態形式所具有的理化性質，依據理化性質以及其可生產性，助力固態形式開發，推動新藥項目向著申報，上市揚帆起航。

參考文獻：

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2.Preformulation Studies and Enabling Formulation Selection for an Insoluble Compound at Preclinical StagedFrom In Vitro, In Silico to In Vivo.

3. 現代藥劑學-第三節 藥物的同質多晶現象.

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3. Computational prediction of drug solubility in water-based systems: Qualitative and  quantitative approaches used in the current drug discovery and development setting.

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