摘要

隨著二胎生育政策落實和兒童健康用藥需求的不斷增長，兒童用藥問題引起國家和社會的廣泛關注，兒童藥物新品種、新規格和新劑型的研發是藥學研究工作者和制藥企業面臨的迫切任務。

本文圍繞口服藥物液體制劑研發中存在藥物溶解性、液體制劑穩定性、輔料安全性和服藥的順應性等技術難點，對已上市兒童口服藥物液體制劑的技術特征和目前研究所涉及的藥物納米晶體、自微乳、離子交換樹脂和Pickering乳劑等新技術在兒童藥物液體制劑研究情況進行討論分析，以期對兒童口服藥物液體制劑的研究開發起到理論指導作用。

關鍵詞

口服藥物；兒科學；液體藥物制劑；乳劑；離子交換樹脂

正文

隨著我國二胎政策的落實及醫藥衛生事業的不斷發展，兒童用藥問題受到越來越廣泛的重視。根據國家統計局數據顯示，2019 年我國0～14 歲的兒童總人口約為2.3 億，占總人口數量的16.8%[1]，是一個龐大的人口群體。然而，現階段我國兒童用藥卻存在較嚴重的問題：據資料統計，在我國現有的3 500 余種藥品制劑中，明確標識的兒童專用藥僅有60 余種，僅占總藥品制劑數量的1.7% [2]。同時，我國兒童用藥發生不良反應的情況仍然較高：《國家藥品不良反應監測年度報告（2019 年）》顯示，2019 年藥品不良反應/事件報告中，14歲以下兒童患者占10.2%（小于1 歲為2.5%，1～4 歲為3.3%，5～14 歲為4.4%）[3]。面對這種嚴峻的局面，開發安全有效的兒童藥物制劑是藥學工作者的當務之急。

1、兒童生理特點及用藥特點  

兒童是一個特殊的用藥人群，不是“縮小版”的成人。兒童的機體各系統、各器官的功能尚未完善，酶系統尚未完全。因此，兒童的藥物代謝速度較成人慢，腎排泄能力也較成人差，比成人更易發生藥物的不良反應[4,5]。雖然一些藥物在成人臨床應用上的效果得到肯定，但是兒童的藥效反應可能與成人完全不同。例如喹諾酮類藥物中的環丙沙星，雖然在成人藥應用中具有良好的抗菌作用，但是在兒童使用中發現，其會對兒童造成軟骨損傷，影響骨骼發育[6]。面對這種情況，藥學工作者不能直接將成人的用藥方式進行簡單換算后給兒童使用，需要單獨針對兒童的生理特點進行藥物設計。

兒童的生長是一個循序漸進的過程，不同生長階段的兒童呈現不同的生理和病理特點，并且差異較大[7]。因此，在兒童藥物開發的過程中，需要考慮到每個年齡段獨特的生理學特征而有各自用藥特點后再進行劑型設計[8]。根據兒童生長發育的快慢特點，臨床上通常將0～18歲的兒童下劃分為6類（早產兒、新生兒、嬰兒、學齡前兒童、學齡兒童和青少年）。表1匯總了每個年齡段的兒童的生理特點及其對應的適用劑型。不難發現，口服液體制劑由于易吞服和分劑量方便等特點，幾乎適用于各個年齡段的兒童患者，同時在使用上也備受廣大醫師和兒童家長的青睞。因此，兒童用藥領域，口服液體制劑有著較大的臨床需求。

2、兒童用口服液體制劑的臨床使用現狀  

雖然口服液體制劑在兒童用藥領域有較大的優勢，然而，目前可使用的兒童口服液體制劑數目依舊較少。根據2013年我國發布的《中國國家處方集-兒童版》，其中兒童口服藥物制劑共775種，口服液體制劑（口服溶液劑、混懸劑、糖漿劑、乳劑、滴劑和酏劑）的藥物品種只有112種，僅占比14.4%，大多數藥物還是以口服固體劑型（片劑、膠囊劑等）為主，缺乏真正適合兒童使用的口服液體劑型 (圖1)。另外，相比于其他國家（美國、歐盟等），目前我國兒童口服液體制劑的研發水平相對落后，許多兒童常用藥國內也沒有口服液體制劑，表2匯總了部分兒童用藥物國內外口服劑型的對比。

由此可見，我國現階段兒童口服液體制劑臨床使用及研發情況并不樂觀，許多兒童常用藥物尚未開發出安全有效的口服液體制劑。分析原因在于以下幾點：①專業的研究機構和人員較少：在全國6 000 余家藥企中，兒童專用藥的制藥企業僅有10余家，并且兒童藥物制劑方向的研發人員也比較缺乏；②液體制劑開發技術難度大：并非每種藥物都適合做成液體制劑，這需要進行大量的處方工藝篩選，新技術手段的引入；③制劑質量要求高：兒童口服液體制劑中藥物含量的準確性、均一性等質量要求相對較高；④臨床試驗困難：不同于成年人藥物的臨床試驗，由于受到倫理道德等因素的影響，使得兒童臨床試驗受試者的招募較為困難。

3、兒童口服液體制劑的技術難點及研發策略  

綜合兒童用藥的特殊性、原料藥物化學成分及制劑的性質等多種因素考慮，分析了兒童口服液體制劑的研發中存在的主要技術難點：①藥物的溶解性問題；②制劑的穩定性問題；③輔料的安全性問題；④兒童服用的順應性問題。針對這些技術難點，作者通過文獻檢索，整理分析了部分兒童藥物口服液體制劑的新藥研發實例，并結合兒童用藥特征和制劑技術難點進行分析討論。

3.1 藥物的溶解性問題

大多數藥物在制備成為液體制劑的過程中存在著藥物水溶性較差的問題。據統計，在200多種上市的口服藥物中，難溶性藥物占比40%左右[9]。藥物水溶性差的問題不僅會直接影響藥物在體內的吸收及生物利用度，還會導致服用的液體體積大大增加，這在一定程度上會增加患兒服用藥物的吞咽壓力。

3.1.1 傳統藥物增溶技術 

目前大多數上市藥物改善藥物溶解度的方式主要為傳統的藥物增溶方式，包括①pH調節法：適用于一些弱酸性和弱堿性藥物，通過調節pH值使得藥物溶解度增大；②混合溶劑法：在水溶液中加入一定比例的有機溶劑（乙醇、甘油、乙二醇和聚乙二醇等），使得藥物達到最大的溶解度；③表面活性劑增溶法：常用于混懸劑和乳劑中，利用表面活性劑的兩親性對藥物進行增溶。表3對目前部分上市口服液體制劑增溶方式進行了分析。

3.1.2 藥物納米晶技術 

由于溶劑和表面活性劑的毒性問題，使得傳統的藥物增溶方式受到限制，因此一些藥物不能達到有足夠的劑量濃度。近幾年來，藥物納米晶體是一種新型的納米遞送藥系統[10]。通過一定的手段（主要為介質研磨法、高壓勻質法等）[11]，藥物粒子可以在分散介質中被高度分散形成納米級別的藥物晶體。由于納米級別的藥物晶體具有較大的比表面積，根據Ostwald-Freundlich和Noyes-Whitney公式，該技術能夠有效地增加藥物的飽和溶解度[12]，大幅度提高生物利用度[13]，在一定程度上可以降低藥物劑量，從而減少不良反應的產生。

阿匹瑞坦主要用于預防兒童在化療過程中引起的惡心與嘔吐，其在生物藥劑學分類系統中（BCS）中屬于IV類藥物，具有水溶性差和滲透性差的特點，因此阿匹瑞坦口服液體制劑的開發較為困難。2015年12月，由Merck制藥公司專門針對6個月至12歲的兒童患者所開發的阿瑞匹坦干混懸劑Emend®由FDA批準上市。該處方中均采用介質研磨法制備阿瑞匹坦藥物納米晶體，使得藥物晶體粒徑可降低至250 nm以下，并以低黏度的羥丙基纖維素和月桂酸硫酸鈉作為納米晶體的表面穩定劑，隨后進一步制備成為干混懸劑。該處方制劑不僅有效地解決了水溶性問題，且平均生物利用度得到了提高，可達到 60%～65%[14]。

3.1.3 自微乳技術 

自微乳給藥系統(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的均一透明溶液。將藥物溶解分散在油相介質中，口服給藥后在含藥的自微乳體系在胃腸蠕動下遇體液自發分散形成 O/W 型微乳[15]。該技術不僅可以有效增加藥物的溶解度及生物利用度，而且單一油相體系能夠有效地增加液體制劑的穩定性。

近些年，在兒童藥領域中也有自微乳制劑得到開發。2007年，Pfizer制藥公司開發了Anadin LiquiFast®布洛芬液體膠囊。該膠囊中裝載了含有布洛芬的自微乳制劑，其處方成分中均為FDA批準較為安全的藥用輔料，以中鏈三甘油酯（medium chain triglyceride, MCT）作為油相、卵磷脂和硬脂酸甘油酯作為表面活性劑、PEG600作為助表面活性劑及棕櫚酸抗壞血酸酯作為抗氧化劑。值得注意的是，與傳統的布洛芬混懸劑美林TM、Advil®相比，布洛芬自微乳穩定性較好（布洛芬混懸劑使用前需要搖晃均勻）。其不足之處在于仍需要儲存于軟膠囊中保存使用。

3.2 制劑的穩定性問題

液體制劑通常存在著一定的不穩定性問題，主要包括物理、化學及微生物3方面[16]，這些因素在一定程度上會導致藥物的變質、失效，從而降低療效甚至危害機體。物理不穩定性通常發生于混懸劑中，由于混懸劑屬于熱力學不穩定系統，因此常會發生主藥成分的沉降，從而影響到制劑的有效性，使得藥物失效或由于局部藥物濃度過高而引起中毒反應；化學不穩定性常發生于一些化學性質不穩定的藥物水溶液中，通過發生氧化和水解等反應從而出現藥物含量和藥效降低的問題；微生物不穩定性常發生于多劑量包裝的兒童用口服液體制劑，特別是糖漿劑，由于其中通常含有糖成分，很容易引起微生物的生長和繁殖。受到微生物污染的制劑不僅藥效會受到影響，而且微生物代謝產生的細菌毒素也會危害兒童的健康[17]。

3.2.1 臨配型液體制劑 

針對口服液體制劑的物理、化學不穩定問題，目前大多數藥物均采用制備臨配型液體制劑進行處理[18,19]。抗生素類藥物為兒童常用藥，然而這類藥物如阿莫西林、頭孢氨芐和阿奇霉素等由于結構中的β-內酰胺環的化學不穩定性，因此這些抗生素的水溶液極易發生水解反應從而降解，因此市售口服抗生素類藥物通常設計成了干混懸劑或干糖漿劑，從而方便儲存運輸。如Amoxil® (阿莫西林干混懸劑)、Ceftin®（頭孢呋辛酯干混懸劑）和 Zithromax® (阿奇霉素干混懸劑)等。這些藥物制劑在儲存過程中為固體顆粒，使用時，將其水化后能夠進行有效分散，形成對應的口服液、混懸劑或糖漿劑。

另外，為了更好地分散上述的臨配型藥物顆粒或是一些片劑，目前還有一些公司開發了兒童適用的液體分散溶媒[20,21]，如Perrigo公司設計的Ora-Blend（口服混懸劑溶媒）和Ora-Sweet（口服糖漿劑溶媒）等；Fagron公司設計的口服液體制劑溶媒SyrSpend SF。以SyrSpend SF為例，其主要成分包括甘油、山梨醇、矯味劑及pH調節劑，將藥物粉末加入到該溶媒后，搖晃10～20 s即可形成均勻分散的藥物制劑，且在一段時間內不會發生沉降、結塊。

3.2.2 非水液體制劑 

雖然液體制劑固體化的方式能夠有效增加液體制劑的化學穩定性，但是臨配制劑的使用會在一定程度上給家長、醫師增加許多負擔。為了使得兒童用藥更加便捷，一些性質不穩定的藥物制劑會采用液態多元醇作為溶媒，制備成非水液體制劑。

在兒科領域尼莫地平用于兒童蛛網膜下腔出血后血管痙攣的預防。由于其水溶液會在較高的溫度和濕度下發生緩慢降解形成尼莫地平相關雜質A（圖1），因此尼莫地平的上市劑型主要為片劑和軟膠囊，但兒童使用的順應性較差。2020年，Arbor制藥開發了一種尼莫地平口服液NYMALIZETM，其處方中以聚乙二醇和甘油作為溶劑主體制備了尼莫地平非水溶液劑：其中聚乙二醇質量濃度（w/v）為60%～70%，甘油質量濃度（w/v）為40%～50%。制得的尼莫地平溶液劑不僅方便兒童使用，而且在40℃、75%相對濕度下，3個月中僅有小于5%的藥物發生降解，顯著地改善了該藥物的化學穩定性[22]。

頭孢克肟為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣、效果好，主要用于治療兒童的上呼吸道感染、支氣管炎、咽炎和肺炎等感染類疾病。但由于頭孢克肟的水溶液穩定性差，目前市售的頭孢克肟的制劑通常為片劑、顆粒劑和干混懸劑等固體制劑。專利CN101721363A公開了一種頭孢克肟非水混懸劑制備方法[23]。該處方選用麥芽糖醇代替水制備混懸劑。處方中將助懸劑聚維酮 K30 加入到適量的麥芽糖醇中攪拌溶解，再加入草莓香精、尼泊金乙酯的丙二醇溶液，攪拌混合均勻后再加入頭孢克肟微粉，高速攪拌分散均勻形成了非水混懸液。這種技術顯著地改善了頭孢克肟非液體制劑的穩定性，并且由于麥芽糖醇具有甜味，制備的混懸液口感較好，能夠有效地掩蓋頭孢克肟的不良味道。

3.3 輔料的安全性問題

安全性問題是兒童藥設計工作中的重中之重。輔料作為藥物制劑的重要成分，在藥物制劑中發揮著重要的作用。在兒童用口服液體制劑中，為了使得藥物更好溶解于水中、具有更好的穩定性及口味，往往會加入一些增溶劑、防腐劑、矯味劑和色素等輔料，而這些輔料可能在兒童頻繁用藥過程中通過富集效應而產生不良反應，因此需要慎重選擇。表4中匯總了一些口服液體制劑中可能對兒童產生不良反應的輔料成分[24-33]。

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3.3.1 防腐劑替代技術 

兒童用口服液體制劑通常含有糖分，易引起微生物的污染，通常會加入一些防腐劑抑制微生物的生長，但是防腐劑的使用又會引起潛在的安全性問題。因此，需要尋找一些安全性的防腐成分來取代傳統的防腐劑。乙醇、丙二醇和甘油等作為液體制劑中溶劑使用時，在達到一定濃度范圍內，也可以起到一定的防腐作用[24]。但是這些溶劑在使用時需注意用量，否則也會對兒童造成危害[8]。有文獻報道，一些無機化合物（碳酸鈉、丙酸鈣和氧化鋅等）也具有一定的抗菌能力，并且毒性較小[34]。另外，一些天然防腐物質包括植物精油、多肽（聚賴氨酸）和多糖（殼聚糖）等也應用于藥物制劑領域中[35-37]，但由于這類物質在人體內（特別是兒童患者）的安全性無法驗證，因此目前應用并不是很多。

3.3.2 表面活性劑替代技術 

表面活性劑的毒性問題往往是兒童用口服液體藥物制劑臨床應用的主要制約因素。許多口服液體制劑，特別是混懸劑和乳劑等制劑，為了能夠增加藥物的溶解度，通常會在處方組成中使用一定量的表面活性劑來改善藥物的溶解度，這些表面活性劑的使用常會對兒童用藥造成潛在的安全隱患。

然而，Pickering乳液技術恰好能夠解決這個問題。普通乳劑是利用表面活性劑的兩親性，在油水兩相形成界面膜來降低表面張力，使得體系形成穩定的含藥小油滴；而Pickering乳液是利用一些固體微粒（修飾淀粉微粒、SiO2微粒、Mg(OH)2微粒和藥物自身納米晶等）具有降低油水表面張力的能力[38-42]，吸附在油滴表面從而形成穩定的乳劑 (圖1)。Yi等[43]首先通過高壓均質法制備了水飛薊素納米晶，并以此作為穩定劑制備了水飛薊素Pickering乳劑。值得注意的是，整個處方中不需要額外添加任何表面活性劑及穩定劑。該乳劑形成了核殼結構，粒徑為（27.3±3.1） μm，在40天內具有較高的穩定性，并展現了較高的生物利用度（水飛薊素納米粒的1.6倍，水飛薊素粗粉的4倍）。雖然該技術展現了一定的臨床用藥前景，但由于一些固體穩定劑在兒童體內的安全性無法驗證，目前暫無臨床應用案例，大多數制劑、處方仍處于基礎研究階段。

3.4 兒童口服液體制劑用藥順應性問題

兒童服用液體藥物制劑時，首先面臨的就是口感問題。在兒童常用藥中，許多藥物口服使用時常有較嚴重的苦味。口服液體制劑的苦味問題嚴重制約了患兒服藥的順應性，在一定程度上影響了治療的進程。另外，液體藥物制劑的給藥體積對兒童服藥的順應性也有很大影響。大體積給藥可能引起兒童用藥攝入藥物劑量不完全，導致藥效降低，同時也可能造成新生兒的腎代謝障礙問題。近些年來，緩控釋制劑是藥物制劑的一個發展方向。與普通制劑相比，緩控釋技術可以使制劑中的藥物以一定的速度緩慢釋放，血藥濃度更加平穩，減少用藥頻次，這將有效改善兒童服藥的順應性。

3.4.1 矯味技術 

兒童用口服液體制劑研發中常常加入一些矯味劑來改善藥物的口感，常用的矯味劑種類包括甜味劑類（蔗糖、果糖等）、芳香劑類(橘子香精、草莓香精等)、酸味劑類（檸檬酸與檸檬酸鈉等）和膠漿劑類（羧甲基纖維素鈉等）。

在藥物研發過程中，通常使用多種矯味劑對制劑進行矯味。Pfizer制藥上市的阿奇霉素干混懸劑ZITHROMAX®采用櫻桃香精、香草香精和蔗糖進行矯味（甜味劑＋芳香劑）；布洛芬混懸劑美林TM中就采用羧甲基纖維素、山梨醇和食用香精（甜味劑＋芳香劑＋膠漿劑）等成分對布洛芬的不良氣味進行改良。但是兒童制劑處方中，最好不要含有糖成分，因為它不僅不利于一些特殊用藥兒童（糖尿病患兒），而且還會造成正常兒童的齲齒。因此，兒童口服液體處方中處方多采用糖醇類甜味劑（木糖醇、赤蘚糖醇等）和人工矯味劑（阿斯巴甜、三氯蔗糖等）進行矯味，這樣不僅會改善藥物的不良口感，而且還不會對兒童健康問題產生影響。例如，Assertio制藥公司上市的雙氯芬酸鉀口服液CambiaTM采用阿斯巴甜、薄荷-茴香揮發油共同矯味；Kent制藥開發的阿莫西林無糖干混懸劑采用山梨醇和糖精鈉進行矯味。

3.4.2 顆粒包衣技術 

顆粒劑（granules）系指原料藥和適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，是兒童常用的一種口服固體劑型，可直接吞服，也可沖入水中飲服。某些抗生素遇水不穩定，可制成顆粒劑，臨用前加水溶解或混懸均勻后服用，如阿莫西林顆粒劑、頭孢氨芐顆粒劑。通過將藥物顆粒進行包衣的方式可以制備液體緩控釋制劑。如市售埃索美拉唑鎂緩釋干混懸劑NEXIUM®就采用腸溶性甲基丙烯酸樹脂材料對藥物顆粒包衣；市售二甲雙胍緩釋干混懸劑RIOMET ER采用乙基纖維素對鹽酸二甲雙胍藥物顆粒進行包衣，這些包衣的藥物顆粒可加入木糖醇、黃原膠和微晶纖維素等輔料進一步混合制備干混懸劑。然而，這類制劑屬于臨配型制劑，使用起來可能沒有液體型制劑方便。

3.4.3 離子交換樹脂技術 

離子交換樹脂是一類水不溶性的、帶有交換離子活性基團的網狀高分子化合物。離子型藥物可以與離子交換樹脂通過靜電吸附作用形成藥物-樹脂復合物。由于藥物-樹脂復合物在唾液環境的pH（6～7）環境中比較穩定，且在口腔中停留時間很短，藥物幾乎不會從樹脂上解吸附，因此在口腔中不會感受到藥物的苦味。一些藥物如雷尼替丁、克林霉素等采用這種方法進行掩味[44]。

藥物-樹脂復合物進入胃部后，復合物中的離子型藥物與胃中大量的H+ 發生置換，釋放藥物；進入腸道后復合物中的離子型藥物可與腸道中Na+ 、K+ 進行置換，釋放藥物[41]。因此，在口服液體制劑領域中，離子交換樹脂不僅可以用來對含有不良味道的藥物進行掩味，還是制備液體緩釋制劑的重要輔料[45,46]。

Napp制藥公司上市的嗎啡緩釋顆粒MST CONTINUS®采用Dowex 50WX8型陽離子樹脂對硫酸嗎啡進行吸附，從而實現緩釋作用，使得其鎮痛能力延長至12 h；上海現代藥業的右美沙芬緩釋混懸劑（小眉）采用樹脂Amberlite GC120與氫溴酸右美沙芬進行吸附，同時處方中加入螯合劑EDTA避免其他離子干擾，該處方同樣延長了藥效，患者每12 h使用1次即可。

然而，僅用離子交換樹脂進行藥物包埋，容易發生藥物突釋現象，部分已上市基于離子交換樹脂技術的液體緩釋制劑也因此原因撤市。為了進一步提高液體緩釋制劑的穩定性，研究人員對藥物-樹脂復合物進行進一步包衣處理。市售安非他命緩釋混懸液ADZENYS ER處方中包括兩種含藥成分，其中50%為未包衣的藥物-樹脂復合物速釋部分，另外50%為包衣的藥物-樹脂復合物遲釋部分（包衣成分為Eudrigit L100、TEC），兩種顆粒混懸于液體介質中形成緩釋混懸劑（圖2）。患兒服藥后，未包衣的藥物-樹脂復合物首先釋放藥物，血藥濃度迅速提升達到有效治療濃度，隨后血藥濃度降低；胃排空后，腸溶衣溶解，因此包衣的藥物-樹脂復合物開始釋放藥物，血藥濃度再次上升，因此血藥濃度-時間曲線呈現雙峰形式。這種方式維持有效血藥濃度達到10 h左右，患兒每天早上服用1次即可，降低了用藥頻次，增強了順應性[47]。

3.4.4 口服微粒緩釋技術 

微粒緩釋技術在口服液體緩釋制劑開發中具有很好的應用潛力，其主要包括微球制劑和微囊制劑兩種。微球是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質中而形成的微粒分散體系；微囊是固態或液態藥物被高分子囊材包裹而成的藥庫型微型膠囊。微球和微囊制劑都可以用來制備口服液體緩釋制劑。

Razdan等[48]利用溶劑揮發法制備了頭孢克肟緩釋微球。將乙基纖維素、頭孢克肟溶解于甲醇-二氯甲烷體系中，緩慢滴加進含有聚乙烯醇（PVA）的水相中，待溶劑揮干后得到微球。優化后的頭孢克肟緩釋微球可以使得藥物釋放持續時間達到24 h，有效減少用藥頻次，研究結果表明，其抗菌效應和生物利用度均是市售的干混懸劑的2倍，展現出不錯的臨床應用前景。

除基礎研究外，Pfizer制藥公司于2005年開發了上市產品ZMAX®口服微球（阿奇霉素緩釋干混懸劑）：將阿奇霉素加入到熔融的甘油山崳酸酯/泊洛沙姆407混合物中混合均勻，經霧化、冷卻后形成阿奇霉素微球。當患兒服用該制劑時，微球中的泊洛沙姆溶解，從而形成孔道，其中的阿奇霉素因此釋放；隨著阿奇霉素的釋放，微球中的孔道繼續增加，進一步使得剩余的阿奇霉素釋放。阿奇霉素的釋放速度可以通過調整甘油酯和泊洛沙姆的比例進行控制。較普通劑型而言，服用阿奇霉素緩釋微球后，血藥濃度更平穩，提高了用藥順應性[49]。

4、總結與展望  

口服液體制劑作為一種兒童適宜劑型，是今后兒童藥物制劑的一個重要發展方向。但從目前的臨床使用情況來看，我國口服液體制劑品種比較匱乏，甚至一些臨床需求較高的兒童常用藥都沒有合適的口服液體制劑，其中的技術難點如藥物溶解度、穩定性、安全性和順應性問題在一定程度上制約了一些藥物品種的口服液體制劑的研發。

本文雖然針對這些技術難點相應地介紹了一些口服液體制劑的開發策略，如藥物納米晶、自微乳技術、Pickering乳劑、離子交換樹脂技術和口服微球技術等，但是目前很多技術仍然存在著一定的弊端，限制了口服液體制劑的發展。例如藥物納米晶技術，由于藥物納米晶仍屬于熱力學不穩定系統，其以液體形式貯存時易產生如沉降、聚集和晶體成長等多種不穩定現象。因此，目前上市的藥物納米晶制劑多采用固體化方式（冷凍干燥、噴霧干燥等）進行貯存，為使用帶來一定麻煩。另外，液體制劑緩釋技術的不穩定性、突釋和泄露等問題仍需要進行關注。

目前，兒童用藥的問題已經得到了國家層面的高度重視，先后出臺了若干政策文件，以鼓勵和加速兒童藥物的研發、審批過程。國家衛生計生委辦公廳、工業和信息化部辦公廳、食品藥品監管總局辦公廳聯合于2016年6月、2017年5月和2019年6月先后印發3批《鼓勵研發申報兒童藥品清單》（簡稱《清單》），其中包含口服液體藥物制劑45種（口服溶液、口服混懸液、糖漿劑、口服酏劑），并且《清單》涉及的藥物品種已經被納入到了 “十三五”國家重大新藥創制專項支持范圍。另外， 2019年新修訂的《藥品管理法》將 “兒童用藥品”正式寫入法律條款，以立法的方式鼓勵藥企研制開發兒童藥物。因此，藥劑工作者需要抓住當下我國兒童藥發展的黃金機遇，進一步深入研究，依托新策略、新技術，突破重重技術壁壘，開發出兒童適用且安全有效的口服液體藥物制劑，服務于我國廣大的兒童用藥群體。