腸息肉輔助診斷軟件臨床試驗設計思考

　　腸息肉輔助診斷軟件（以下簡稱腸息肉AI）是一類利用深度學習算法，在內鏡檢查過程中同步、實時識別結直腸息肉的輔助診斷軟件。腸息肉AI可有效提高內鏡醫師在結腸鏡檢查中息肉的檢出率，相當于醫生的“第三只眼”，有利于達到結直腸癌早發現、早治療的目的，尤其適用于基層醫療機構以及經驗相對不足的內鏡醫生。目前，腸息肉AI產品的臨床試驗設計是深度學習輔助診斷軟件研究的熱點之一。

兼顧準確度與優效性

　　從檢測對象來看，腸息肉AI是對目標疾病的病變病灶進行輔助檢測的產品。根據國家藥監局醫療器械技術審評中心于2019年7月發布的《深度學習輔助決策醫療器械軟件審評要點》以及于今年5月發布的一則題為《基于深度學習的計算機輔助決策產品臨床試驗設計類型如何考慮》的共性問題解答，對于此類產品的臨床試驗，建議采用對照設計，試驗組為醫師與申報產品共同檢測，對照組則為傳統檢測診斷方法（如臨床醫師的閱片/綜合診斷）。對于主要評價指標，應考慮診斷準確度指標，同時，為體現產品的臨床價值，應采用優效性檢驗。因此，腸息肉AI的臨床試驗應采用“AI+人＞人”的試驗設計。

　　與常規病灶輔助檢測的產品不同，腸息肉AI為實時檢測診斷產品，用于電子結腸鏡檢查過程中結直腸息肉的實時識別。患者在電子結腸鏡檢查過程中，結直腸息肉，尤其是可疑的腺瘤性息肉，往往會被內鏡醫師摘除，患者的疾病狀態在檢查過程中會不斷發生變化，因此，腸息肉AI無法像傳統病灶輔助檢測產品一樣采用嚴格意義上的配對診斷試驗設計，而一般以平行對照設計為主，并在試驗過程中對研究者聯合申報產品的病灶診斷水平進行評價，分析其是否優于傳統結腸鏡檢查的診斷水平。

兩類臨床試驗設計各有利弊

　　從目前已有的文獻報告及產品申報情況來看，腸息肉AI產品的臨床試驗設計主要分為兩種：傳統平行對照和平行序貫對照。其中，傳統平行對照設計以研究者聯合申報產品進行結腸鏡檢查作為試驗組，傳統結腸鏡檢查作為對照組，主要評價指標一般為息肉檢出率或腺瘤檢出率，以評價試驗組的息肉/腺瘤檢出率在統計學意義上優于對照組，從而體現產品的臨床價值。傳統平行對照對每例受試者僅進行1次電子結腸鏡檢查，受試者依從性往往較高，且試驗操作與臨床實際診療流程基本相符，研究者的接受程度也較高，因此，傳統平行對照是目前大部分文獻以及產品申報的主流試驗設計方式之一。

　　盡管傳統平行對照試驗的可操作性較好，但在產品評價上存在一些難以避免的固有偏倚。例如，傳統平行對照設計的主要評價指標一般為息肉（或腺瘤）檢出率，而檢出率往往受發病率及研究者診療水平的影響較大。雖然試驗設計可引入分層區組隨機，以盡量使試驗組及對照組的發病率趨于相同，但組間研究者經驗水平差異帶來的試驗偏倚將無法避免。因此，傳統平行對照設計得出的優效性結果可能帶有研究者經驗水平的混雜因素，且試驗結果可能存在較為顯著的中心效應。另外，大樣本臨床試驗及薈萃分析均顯示，我國目前通過傳統電子結腸鏡檢查的息肉（或腺瘤）檢出率依然偏低，遠達不到臨床指南的推薦水平，因此，采用傳統平行對照設計的樣本量往往較大，一般在800例左右。

　　除了傳統平行對照設計外，腸息肉AI產品的臨床試驗還可以采用平行序貫對照設計的試驗方法。該類試驗設計具體為同一研究者對同一受試者在使用AI與不使用AI的條件下分別進行2次電子結腸鏡檢查，且研究者是否使用AI進行檢查的順序隨機。平行序貫對照設計的主要評價指標為息肉（或腺瘤）漏診率。其中，漏診率的定義為，研究者在第二次檢查中新發現的息肉（或腺瘤）數目占前后兩次檢查發現的息肉（或腺瘤）總數的比例。由于漏診率是研究者與自身在是否使用AI的情景下對比獲得，故平行序貫對照設計可有效避免研究者診療水平造成的偏倚。除此以外，平行序貫對照設計還可按照受試者的就診原因進行組間分層，以使得不同就診原因下患者的發病率差異在兩組間趨于均衡，從而有效避免受試者發病率的偏倚。由此可見，平行序貫對照設計可較好地反映產品本身的診斷性能。

　　然而，平行序貫對照設計的主要難點在于受試者需要進行連續2次電子結腸鏡檢查，依從性可能較差。因此，研究者在采用平行序貫對照設計時，建議在全麻狀態下對受試者進行電子結腸鏡檢查，以改善受試者的檢查體驗。值得注意的是，由于結直腸息肉在臨床實踐中不一定會被全部摘除或進行活檢，試驗設計還應考慮設立“金標準”閱片小組，以評價那些沒有被摘除或活檢但被“發現”的息肉的準確性。除此以外，在序貫設計中，由于兩次結腸鏡檢查的部位和角度不可能完全相同，評價息肉漏診時，可能還需要對比兩次結腸鏡檢查所拍攝的位置是否完全一致，以更加準確評價息肉的漏診情況。

　　總體來說，由于腸息肉AI的臨床試驗設計具有較大的特殊性，與常規病灶識別的輔助診斷產品具有較大的差別，其臨床試驗設計應從控制偏倚的角度入手，以充分體現產品的臨床應用性能和價值。