處方前研究在劑型與制劑的設計和改進工作中已逐步成為常規化的研究項目,為進一步設計劑型及優化制劑的處方工藝提供依據。 

處方前研究工作的主要內容是通過查閱國內外文獻資料或進行實驗研究,獲得劑型與制劑設計所需的各種資料,包括藥物的物理性狀、熔點、粒子大小、溶解度、溶出速度、晶型、pKa、分配系數、表面特性等藥物固有的物理化學性質,藥物的穩定性,藥物與輔料的相容性,藥物的藥理、毒副作用與刺激性,以及藥物的體內吸收、分布、代謝和排泄規律等。

藥物的理化性質測定

粒子大小與分布

藥物的某些理化性質(如藥物的溶解度、溶出速度、穩定性等)以及制劑操作與質量(如粉體流動性、含量均勻度、生物利用度等)常受粒徑與粒徑分布的影響。

多數固體制劑(如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等)需要進行粒子加工以改善粉體性質來滿足產品質量和粉體操作的需求。顆粒大小顯著影響某些藥物的口服吸收，如灰黃霉素、螺內酯等。因此，及早了解藥物粒子大小對制劑處方和產品有效性的影響十分重要。

根據粒徑不同，測定藥物粒徑及粒徑分布可選用篩分法(藥典篩)、沉降法(庫爾特計數器)顯微鏡法(光學顯微鏡、掃描電鏡、透射電鏡)等。

溶解度

藥物的溶解性是藥物劑型與制劑設計時需要考慮的首要因素之一，藥物無論通過何種途徑給藥，都必須具有一定的水溶性才能被機體吸收并產生治療作用。

溶解度差的藥物(水中溶解度<10mg/ml)往往表現為不完全或不穩定的吸收。如果藥物的溶解度低于期望值，則需要考慮采用適宜的方法增加其溶解度。

藥物溶解度的測定常采用搖瓶法。一般是將過量藥物置于欲測定的溶劑內,在一定溫度下振搖，測定達到平衡后的藥物濃度即為其溶解度。通常需振搖60~72 小時才能達到平衡。

在處方前研究中，常需要測定藥物在多種溶劑中的溶解度，如水、0.9%NaCl溶液、稀鹽酸溶液(0.1mol/L HCI)、稀堿溶液(0.1mol/L NaOH)、pH6.8磷酸鹽緩沖液和乙醇、甲醇等某些特定溶劑。這種測定方法測得的溶解度又稱為平衡溶解度(equilibrium solubility)或表觀溶解度(apparent solubility)。

溶出速度

對于難溶性藥物及其口服劑型，如片劑、膠囊劑、混懸劑，以及混懸劑肌內注射給藥，其藥物在吸收部位體液中的溶出是藥物吸收的限速步驟。當溶出是限速過程時,任何影響溶出的因素也將影響藥物吸收。實際工作中，通常采用體外溶出度測定法測定藥物的溶出速率來預測藥物在機體內的溶出和釋放。

目前，《美國藥典》(USP35)收載有多種溶出度檢測方法，包括籃法、槳法、往復筒法、流池法、槳碟法、轉筒法、往復支架法等。

《中國藥典》2020年版四部通則規定有3種溶出度測定方法（0931），包括第一法(籃法)、第二法(槳法)、第三法(小杯法)、第四法（槳碟法）、第五法（轉筒法）、第六法（流池法）、第七法（往復筒法）。根據不同的研究和應用目的可選擇不同的方法和儀器。

溶出度測定的應用日益廣泛，包括藥品研發階段的處方篩選、制劑常規質量控制、評價藥品有效期內的質量、預測不同服藥條件下( 如飯前、飯后 服藥) 藥物釋放對藥物有效性的影響、評價藥品的生物等效性、評價上市后藥品組分改變和生產方法改變后的質量等。總之，溶出度測定在控制藥品質量、預測藥品有效性等方面發揮著重要作用。

分配系數

分配系數(partition coefficient,P)是指藥物在兩個不相混溶的溶劑中溶解并達到平衡時濃度的比值。油/水分配系數(例如正辛醇/水、三氯甲烷/水)是表示藥物分配在油相和水相中的比例。

藥物在體內的溶解、吸收、分布、轉運與藥物的水溶性和脂溶性有關，即與藥物油/水分配系數有關。一般而言，油/水分配系數較大的藥物更容易穿透細胞膜轉運和吸收。

由于正辛醇的溶解度參數與生物膜溶解度參數接近，為21.07(J/cm³)二分之一，因此，為了更準確地預測藥物在體內的轉運，在處方設計中常使用正辛醇/水分配系數，并且常采用搖瓶法測定。

如用正辛醇飽和的水和用水飽和的正辛醇按照1:1混合后，加入標準量的藥物，在恒定溫度下振搖至平衡，測定兩相中的藥物濃度C油和C水，求算比值C油/C水即得。

如果藥物在兩相中都是以單體存在，則分配系數為藥物在兩相中的溶解度之比，只要測定兩個溶劑中藥物的溶解度即可求得分配系數。

解離常數與pKa

藥物解離程度對藥物的處方以及其動力學參數均具有重要影響，是值得關注的理化特性之一。通常情況下，藥物的解離程度極大地取決于含藥介質的pH，在處方工藝研究中常常采用調整介質pH的辦法，使得藥物在一定程度上離子化以滿足所需的藥物溶解度和制劑穩定性。

藥物解離程度對藥物的吸收、分布、消除也有重要影響。一般而言，解離型藥物較難通過生物膜而被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性的生物膜。溶液pH、藥物的pK，以及藥物解離狀態的關系可以用 Henderson-Hasselbalch 方程表示。

解離常數或pKa通常可以由電位滴定法測定。根據 Henderson-Hasselbalch方程，如果已知Ca和pKa，則可預測任何pH條件下藥物的溶解度(非解離型和解離型溶解度之和)。利用解離常數或pKa,可以預測在一定pH時混合是否沉淀，同時還有助于選擇藥物的合適鹽。

藥物的多晶性

晶型(crystalline forms,polymorphs) 是指晶態物質晶格內分子的排列形式。藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型，又稱同質多晶現象(polymorphism)。

許多藥物具有多晶型，同種藥物由于晶型結構不同，某些物理性質如密度、溶解度、溶出速度等不同，可能會影響藥物的體內溶出、吸收，進而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性，尤其是一些難溶性藥物的口服固體或半固體劑型，晶型的影響更大。除了多晶型外，藥物分子也可能以無定型存在，無定型總是比相應的結晶型具有更大的溶解性。

藥物的多晶型評價是一項重要的處方前研究內容。難溶性的固體藥物如需制成固體口服制劑，應對原料藥的晶型進行研究，因為制備工藝等均可能引起藥物晶型的轉變。

一個新的化合物，首先應該研究是否存在多晶型，有多少種晶型，是否存在無定型，并研究不同晶型的理化性質差異(如溶解度、穩定性)等，確定目標晶型，并通過藥理毒理及臨床試驗，確定所選晶型的優劣。

如果對藥物的多晶型研究不得當，有可能引起制劑品種的一系列問題，如結晶析出、晶型轉變、穩定性差、生物利用度低等。如注射用醋酸可的松混懸液，若用錯了晶型，久置會發生結塊現象。對于有晶型的藥物，在穩定性考察試驗中應設置晶型考察指標，以確定適宜的貯存條件，確保晶型穩定。

研究藥物多晶型時，常使用的方法包括熱臺顯微鏡法、熱分析法、紅外光譜法和X射線衍射法等。

藥物的吸濕性

吸濕性(hygroscopicity)是指固體表面能從周圍環境空氣中吸附水分的現象。藥物粉末由于比表面積大，大多具有不同程度的吸濕性，在濕度較大的空氣中容易不同程度地吸附一些水分，導致潤濕、流動性下降、結塊、液化等，甚至出現變色分解等而降低藥物的穩定性。藥物吸附水分的速度和程度取決于藥物的理化性質和環境的相對濕度(relathumidity,RH)。

藥物的吸濕性常用吸濕平衡曲線表示，即在不同濕度下測定藥物的平衡吸濕量，再以平衡吸濕量對相對濕度作圖即得。水溶性藥物與水不溶性藥物的吸濕平衡曲線有顯著差異。CRH 是水溶性藥物粉末的特征參數，水溶性藥物在環境相對濕度低于 CRH下時幾乎不吸濕，而當相對濕度增至CRH，吸濕量急劇增加。水不溶性藥物隨空氣中相對濕度的增加緩緩吸濕，無臨界值。水不溶性藥物混合物的吸濕性具有加和性。

測定藥物的CRH時，可將藥物粉末置于不同已知相對濕度的環境中(如貯于恒溫恒濕箱或具有飽和鹽溶液的干燥器中)進行試驗，當吸濕達平衡時稱重計算吸水量(增重)，以平衡吸濕量對各個相對濕度作圖得吸濕平衡曲線，曲線斜率急劇變化處的相對濕度即為該樣品的CRH。

藥物的穩定性

熱、光、氧氣、水分、pH以及輔料等對藥物的穩定性都可能產生重大影響。因此，處方設計前的一個重要工作就是對影響藥物穩定性的因素進行考察。通過對藥物本身穩定性的研究，可對處方組成、制備工藝、輔料和穩定性附加劑的選用和合適的包裝設計起重要的指導作用。

藥物的穩定性試驗是研究熱、氧氣、水分及光線對藥物穩定性的影響，同時也可用來確定合適的包裝材料、貯存技術和方法等。

生物藥劑特征與藥學動力參數

藥物的吸收、分布與消除

給藥后，藥物在體內必須穿透生物膜，才能被吸收進人血液循環系統。藥物的理化性質對其吸收有很大影響。現代的處方前研究包括了藥物分子透過生物膜的早期評價。

由處方前藥物理化性質研究獲得的數據尤其是pKa、油水分配系數、溶解度和溶出速度，為研究藥物吸收的可能性提供了依據。

體外小腸實驗技術常被用于評價藥物的吸收特性。

藥物吸收后,經血液循環分布到全身各器官、組織中，同時通過代謝和排泄從體內消除。由于藥物分布與消除速度決定了血液和作用部位藥物的濃度，從而決定了給藥的頻率，所以在確定劑型和處方設計前應充分了解藥物的分布、代謝和消除等特點。

不同的劑型、用藥部位及給藥途徑，可以影響一種藥物在體內的吸收，分布、代謝及排泄過程，從而產生不同的吸收速度、起效時間、達峰時間和作用持續時間。藥物不同給藥劑型、不同給藥途徑的體內轉運過程及對藥物吸收的影響見下圖。

藥物的體內動力學參數

在處方前研究工作中，應通過查閱文獻，充分了解藥物本身的體內動力學性質和參數，以便設計合適的給藥途徑和劑型。

肌內注射如藥物的半衰期很短或很長，一般都不考慮制成緩釋制劑。再如首過效應明顯的藥口服物，可選擇非胃腸道給藥或采用納米給藥系統口服給藥以避免或減少首過效應對藥物的影響。

藥物的藥理、藥效、毒理特性

在制劑的設計過程中，還需要充分了解藥物的藥理、藥效、毒理等特性，以確保在臨床應用時能最大限度地發揮療效，降低毒性。

毒理學特性

了解藥物的毒理學性質對于制劑設計十分重要。制劑的設計應能提高藥物的安全性，降低刺激性或毒副作用。如對于具有胃腸道不良反應的藥物，一般不宜選擇口 服給藥的劑型；如果只是對胃具有刺激性，則可設計成腸道釋藥的劑型。

對具有皮膚剌激性的藥物，應盡量避免皮膚給藥。對毒性較大的藥物，應選擇可顯著降低藥物不良反應的緩控釋劑型。對于治療指數低的藥物，宜設計成緩控釋制劑，以減小峰谷波動，維持較穩定的血藥濃度水平，降低毒副作用。

藥理和藥效學性質

在藥物制劑設計的過程中，應當充分了解原料藥物的作用機制和藥效學性質，如藥物的作用部位與靶點、治療窗的范圍、動物模型等，用以指導劑型和制劑的設計。

如治療心絞痛藥物的硝酸甘油通過舌下、透皮、口服等多種形式給藥時，起效快慢與作用強度有很大的區別。如果是對心絞痛進行急救，宜選用舌下給藥，使之迅速吸收。對于預防性質的長期給藥，則使用透皮貼劑較為合適。

參考來源:

[1]《藥品質量生產管理規范》2010修訂版

[2]《藥劑學》