新藥的發(fā)現(xiàn)有一個程序性的步驟，依次深入進(jìn)行研究，隨著研究的深入，標(biāo)準(zhǔn)也依次嚴(yán)格起來，如圖1所示。藥物發(fā)現(xiàn)之初為探索不同的藥效團(tuán)的結(jié)構(gòu)空間，覆蓋之廣，如大海撈針；然后會縮小篩選的范圍，定義先導(dǎo)化合物；在篩選先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上，進(jìn)行優(yōu)化，包括構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)與化合物理化性質(zhì)的關(guān)系。最后進(jìn)行深入研究，以確定優(yōu)化后的先導(dǎo)化合物是否適合進(jìn)一步的開發(fā)，成為候選化合物。

圖1新藥發(fā)現(xiàn)流程圖來源于參考文獻(xiàn)1

藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家更加關(guān)注化合物與靶蛋白活性位點的結(jié)合，以選擇強(qiáng)效的候選化合物，往往忽略了化合物的類藥性質(zhì)，例如通過增加化合物的親脂性提高化合物與靶蛋白的結(jié)合，這樣造成化合物的溶解度和代謝穩(wěn)定性降低。化合物強(qiáng)有力的藥效不會因為溶解度差而被拋棄，這樣就把負(fù)擔(dān)強(qiáng)加到制劑開發(fā)人員頭上，不得不試圖開發(fā)高端制劑去解決難溶性問題，例如固體分散體，從以往傾向于開發(fā)性質(zhì)穩(wěn)定的優(yōu)勢晶型，反其道而行之，開發(fā)最不穩(wěn)定的無定形。這樣也增加了制劑開發(fā)難度，對于FIC藥物或許值得一試，而對于me too或me better，可能會花費大量的時間與資源，推遲上市的時間。

圖2藥效與藥物性質(zhì)的平衡來源于參考文獻(xiàn)2

邊緣或者極端的藥物的形成來源于藥物發(fā)現(xiàn)階段對于藥效的一味追求而忽略了藥物理化性質(zhì)的表現(xiàn)，打破了構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)之間的平衡。有些制藥公司已經(jīng)關(guān)注到這個問題，一般采取以下措施以減少這種情況的發(fā)生。第一種措施為在藥物發(fā)現(xiàn)階段早早地進(jìn)行高通量的動物PK試驗，進(jìn)行化合物體內(nèi)PK篩選。第二種措施是早早進(jìn)行化合物體外性質(zhì)的研究。體外性質(zhì)研究無需過多的動物試驗，將藥物的理化性質(zhì)和化合物的結(jié)構(gòu)聯(lián)系在了一起?；衔锇l(fā)現(xiàn)科學(xué)家可以在早期開發(fā)階段有意識地去兼顧化合物藥效和理化性質(zhì)，如圖2所示。化合物的成功開發(fā)來自于藥效和理化性質(zhì)或者說類藥性的平衡。

圖3 美國 (US)、英國(GB)、西班牙和日本以及世界衛(wèi)生組織(WHO)基本藥物清單中排名前 200 的口服藥物產(chǎn)品的溶解度分布比較。極易溶性藥物：超過1000 mg/ml；易溶性藥物：100-1000 mg/ml；可溶性藥物：33-100 mg/ml；微溶藥物：10-33mg/ml；微溶性藥物：1-10 mg/ml；極微溶性藥物：0.1-1mg/ml；幾乎不溶的藥物：0.1 mg/ml。（來源于2006年參考文獻(xiàn)3）

道理如此，現(xiàn)實是新藥研發(fā)產(chǎn)線中化合物的類藥性是十分嚴(yán)峻。盡管試圖規(guī)避溶解度問題，但目前大約 40% 的上市藥物和高達(dá)75%的目前正在開發(fā)的化合物被認(rèn)為是水溶性差的，如上圖所示。更新的文獻(xiàn)報道，正在開發(fā)的化合物BSCⅡ和Ⅳ類高達(dá)90%，可能現(xiàn)在面對的現(xiàn)實比報道更加嚴(yán)峻。

圖4 2009年文獻(xiàn)報道難溶性藥物數(shù)據(jù)來源于參考文獻(xiàn)4

圖5 2013年文獻(xiàn)報道難溶性藥物數(shù)據(jù)來源于參考文獻(xiàn)5

面對難溶性藥物的來勢洶洶，合適的固態(tài)篩選或者可能成為制劑開發(fā)人員的救命稻草。一旦確定候選化合物，下一步就要考慮臨床前的開發(fā)工作，其一就是化合物的固態(tài)形式的選擇問題。尋找藥物開發(fā)的最佳形式可能涉及許多不同的篩選活動，包括尋找多晶型物、鹽、共晶和/或無定形固體分散體。固體形式篩選活動可以在開發(fā)的早期或晚期使用不同的策略在開發(fā)的每個階段進(jìn)行。無定形固體分散體通常作為該篩選策略的一部分，但它們也可以作為基于溶解度風(fēng)險評估的制劑策略的一部分，尤其是對于臨床前研究。高風(fēng)險化合物將需要包括無定形固體分散體的特殊配方。無論重點是API還是配方，都可能需要無定形固體分散體，以找到用于進(jìn)一步開發(fā)的最佳形式。

舉一個化合物的例子：Telaprevir的難溶性研究

Telaprevir是一種在丙型肝炎病毒中發(fā)現(xiàn)的NS3 4a蛋白酶的小分子擬肽抑制劑，蛋白酶對HCV復(fù)制至關(guān)重要。Telaprevir競爭性地作用于NS3 4a，通過以高親和力結(jié)合蛋白酶的活性位點。僅基于結(jié)合親和力，它作為抑制劑可能表現(xiàn)良好。然而，靶標(biāo)的性質(zhì)使事情變得復(fù)雜。NS3 4a的活性位點主要是非極性的；因此，只有其他非極性化合物可能與它緊密結(jié)合。非極性靶標(biāo)都是一個難題。非極性配體可能能夠與靶位點緊密結(jié)合，但可能高度不溶于水或生理相關(guān)的水性介質(zhì)中。Telaprevir具有高度疏水性，因此顯示出非常低的水溶性。在水中，它的溶解度低于大理石。由于與靶點作用的需要，Telaprevir所具有的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)給制劑開發(fā)帶來挑戰(zhàn)，如圖6所示。

圖6 Telaprevir制劑的挑戰(zhàn)：（來源于參考文獻(xiàn)6）

1.化合物結(jié)構(gòu)導(dǎo)致分子用于口服給藥具有挑戰(zhàn)性的物理化學(xué)特性。

2.高極性表面積(PSA)使得特拉匹韋遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了市場上已知吸收良好的口服給藥藥物的“Egan Egg”之外。需要注意的是，telaprevir測量的logP（辛醇-水分配系數(shù)，疏水性的度量）為4.0，顯著高于計算2.8（圖中所有分子（包括 telaprevir）都使用了 clogP（計算的 logP），為了保持一致性），這使特拉匹韋相對于已上市的口服藥物處于logP值的上限。

3.特拉匹韋具有高度結(jié)晶性，具有246°C的高熔點(mp)，導(dǎo)致結(jié)晶材料的水溶性(Saq)極差(4.7μg/ml)。

4.Telaprevir的溶解度實際上低于大理石。

5初步制劑嘗試表明溶液、結(jié)晶混懸劑甚至納米混懸劑導(dǎo)致特拉匹韋的口服暴露量非常低（%F是絕對生物利用度）。

6.發(fā)現(xiàn)將特拉匹韋配制成無定形噴霧干燥分散體（Tg是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）顯著提高了在水性介質(zhì)中的動力學(xué)溶解度（Saqkin），從而提高了生物利用度。穩(wěn)定聚合物和表面活性劑的選擇至關(guān)重要。

7.毒理學(xué)和一期臨床研究中使用的早期配方不像最終配方那樣物理穩(wěn)定（即，結(jié)晶在水介質(zhì)中發(fā)生得更快）。穩(wěn)定分散導(dǎo)致顯著改善暴露（AUCinf），使Telaprevir的安全范圍可以自信地建立。

單獨的水溶性既不是有效的口服給藥的必要條件，也不是充分條件，但它是開發(fā)科學(xué)家必須考慮的一個關(guān)鍵參數(shù)。由于大多數(shù)口服化合物在小腸中被吸收，API必須在腸腔中達(dá)到足以驅(qū)動其進(jìn)入體循環(huán)的濃度。對于具有較高腸道通透性的化合物，較低的溶解度可能是可以接受的。然而，考慮到它的滲透性，任何化合物都必須具有一定的最小溶解度。

一個化合物的溶解度的過程，包括打破晶格能-形成空穴-化合物的溶劑化，其中晶格能和溶劑化常常作為化合物溶解的限速步驟。晶格能高低與化合物的熔點有關(guān)，溶劑化能力的高低與化合物的LogP相關(guān)。由上面提供的數(shù)據(jù)可知，Telaprevir具有高的熔點246°C，晶格能限制了其溶解度。進(jìn)行合適固態(tài)篩選，甚至采用無定型形式或許是一個比較有前途的開發(fā)策略。Telaprevir上市產(chǎn)品采用了固體分散體工藝。

阿斯利康在臨床前進(jìn)行固態(tài)形式篩選階段，會在先導(dǎo)化合物或者優(yōu)化的先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)行體外和計算機(jī)ASD制備的評估，以確定研發(fā)產(chǎn)線中的溶解度較差的系列化合物分子是否進(jìn)行ASD開發(fā)。早期選擇ASD作為難溶性藥物開發(fā)的并行策略，不改變化合物結(jié)構(gòu)的情況下，維持化合物構(gòu)效關(guān)系，可以為化合物發(fā)現(xiàn)階段因為難溶性的挑戰(zhàn)提供機(jī)會（來源于參考文獻(xiàn)7）。

總結(jié)：化合物固態(tài)形式的篩選依舊還是以優(yōu)勢晶型篩選為主（即使篩選鹽型或共晶，仍舊需要進(jìn)一步篩選鹽型或者共晶的優(yōu)勢晶型），可是面對難溶性藥物的來勢洶洶勢必需要早做打算，否則開發(fā)到最后發(fā)現(xiàn)低體內(nèi)暴露，又需要重新進(jìn)行固態(tài)開發(fā)，豈不是造成時間與資源的浪費，如何做好固態(tài)開發(fā)的頂端設(shè)計，將成為制藥公司不可或缺的能力，你說呢？

參考文獻(xiàn)：

1.Drug-like Properties: Concepts, Structure Designand Methods: from ADME to Toxicity Optimization Advantages of Good Drug-likeProperties

2.Drug-Like Property Concepts in PharmaceuticalDesign （chapter2 Advantagesof Good Drug-like Properties）

3.Strategies to Address Low Drug SolubilityinDiscovery and Development

4.The Innovator Pipeline:Bioavailability Challengesand Advanced Oral Drug Delivery Opportunities

5.A provisionalbiopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan

6.Discovery and developmentof telaprevir: an NS3-4A protease inhibitor for treating genotype 1 chronichepatitis C virus

7.Amorphous solid dispersions: Utilization andchallenges in preclinical drug development within AstraZeneca