摘要: 干粉吸入制劑具有安全環(huán)保、高效速效、毒副作用小、輔料量少、載藥量高、生物利用度高和穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，是近年來肺部給藥技術(shù)研究的熱點(diǎn)難點(diǎn)。本文就干粉吸入制劑微粒制備技術(shù)進(jìn)行了綜述。

干粉吸入劑( Dry powder inhaler，DPI) 又稱粉霧劑，指的是微細(xì)粒子藥物單獨(dú)或與載體混合，貯存于膠囊、泡囊或多劑量儲(chǔ)庫中，利用患者吸氣產(chǎn)生的氣流，作用于特別設(shè)計(jì)的干粉吸入裝置，使裝置產(chǎn)生的湍動(dòng)氣流來霧化和排空藥物，將分散的藥物遞送至肺部，從而產(chǎn)生療效的制劑。DPI不含拋射劑，多為呼吸驅(qū)動(dòng)，即“被動(dòng)式”。DPI具有眾多優(yōu)勢，如: 不含氫氟烷烴類拋射劑，避免環(huán)境污染; 對于多肽和蛋白質(zhì)藥物，干粉的室溫穩(wěn)定性好且 吸 入 的 效 率 高，不易被微生物污染等〔1〕。目前，常用的干粉制劑微粒的制備方法有研磨法、氣流粉碎法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法及超臨界流體技術(shù)等。本文就干粉吸入劑微粒的制備技術(shù)作簡要概述，并對此類制劑進(jìn)行展望。

1、干粉吸入劑制備技術(shù)

1. 1 研磨粉碎法

研磨法是目前上市銷售吸入制劑產(chǎn)品的主流制備方法，都是以微粒形式存在。這些微粒通常是經(jīng)過分批結(jié)晶、過濾、干燥再微粉化的步驟生產(chǎn); 微粒粒徑的減小通過壓力、摩擦、碰撞和剪切力等實(shí)現(xiàn)。微粉化過程可以是干法，也可以是濕法，而干法由于步驟相對簡單而更為常用。但 是，采用磨粉碎法，其微粉化過程容易使微粒表面產(chǎn)生靜電荷和不定型區(qū)域而具有較高的表面能，導(dǎo)致微粒間發(fā)生晶體增長、黏附、聚合等物理不穩(wěn)定現(xiàn)象; 同時(shí)由于過程中會(huì)放熱，使熱不穩(wěn)定的藥物( 如蛋白質(zhì)和多肽等) 容易發(fā)生變性或降解〔2〕。彭繼千等〔3〕，分別采用研磨法、氣流粉碎法和噴霧干燥法制備不同粒徑扎那米韋的粉體，并與吸入乳糖混合，對混合粉體的粒徑、微觀形態(tài)、流動(dòng)性、堆密度和吸濕性進(jìn)行考察。結(jié)果顯示，研磨篩分法比較適合扎那米韋鼻用粉霧劑的進(jìn)一步開發(fā)。季雪〔4〕等，研究辛夷鼻用粉霧劑中辛夷揮發(fā)油提取、包合工藝發(fā)現(xiàn)，最佳的包合工藝為研磨法，該工藝合理可靠，包合產(chǎn)物可作為鼻用粉霧劑的原料。

1. 2 氣流粉碎法

氣流粉碎技術(shù)是一種較新的粉碎工藝，它利用壓縮空氣通過噴嘴產(chǎn)生高速氣流，使粉末在高速氣流的帶動(dòng)下相互沖擊、碰撞、剪切及摩擦，將粗大顆粒隨氣流粉碎分級，較細(xì)的顆粒沉淀在收集袋中，未達(dá)到要求的顆粒繼續(xù)留在粉碎腔中粉碎至細(xì)。與傳統(tǒng)的機(jī)械攪拌、球磨粉碎機(jī)相比，氣流粉碎的產(chǎn)品粒度可達(dá)到微米甚至納米級別，而且粒度分布范圍窄且均勻，生產(chǎn)自動(dòng)化效率高〔5〕。趙紫玉等〔6〕，采用氣流粉碎法，通過馬爾文激光粒徑儀和新一代要用粒子撞擊器深入考察工藝因素、不同藥物-輔料比及藥物-載體比對其吸入性能的影響( 如細(xì)顆粒比列、體外沉積率和排空率等) ，結(jié)果顯示，細(xì)辛腦與1% 的硬脂酸鎂混合均勻后氣流粉碎，得到的微粉再與大粒徑乳糖載體以1∶ 5( w/w) 混合后制得的細(xì)辛腦干粉吸入劑肺部有效沉積率可達(dá)25. 24% ，排 空 率 達(dá)90% 以上，且無晶型變化，運(yùn)用氣流粉碎技術(shù)制備細(xì)辛腦吸入制劑，工藝簡單，操作可控，已與工業(yè)化生產(chǎn)，吸入性能優(yōu)良，解決了上市制劑的穩(wěn)定性差的問題。

1. 3 噴霧干燥法

噴霧干燥的工作原理是將待干燥的物料通過霧化器分散成霧樣微小液滴，與熱空氣流進(jìn)行交換，蒸發(fā)掉大量水分，進(jìn)而得到粉末狀或細(xì)顆粒狀的成品或半成品，噴霧干燥技術(shù)具有干燥時(shí)間短、得粉效率高、有效成分破壞率低、粉末均一性好等特點(diǎn)〔7〕。其中霧化液滴的干燥時(shí)間取決于干燥室的幾何形狀、供液速度、干燥風(fēng)速、霧化壓力、溫度等，不同藥物的不同處方工藝需要對上述條件進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)到最佳的效果〔8〕。MahdiehFarhangi 等〔9〕，通過噴霧干燥的方法，制備環(huán)丙沙星納米團(tuán)聚體，該工藝對納米微粒的穩(wěn)定性和藥物釋放譜無明顯影響，環(huán)丙沙星對微生物的抗菌作用明顯增強(qiáng)，該噴霧干燥工藝可用于聚合物納米微粒制備最優(yōu)DPI，并且可提高環(huán)丙沙星治療肺部感染的療效。李納等〔10〕，以姜黃素為模型藥物，采用噴霧干燥法制備磷脂復(fù)合物-殼聚糖微球。考察工藝因素對微球載藥量、流動(dòng)性、吸濕性、空氣動(dòng)力學(xué)徑和體外沉積的影響，利用掃描電子顯微鏡( SEM) 觀察、X射線衍射分析( XＲD) 和差示掃描量熱法( DSC) 對微球進(jìn)行表征，認(rèn)為噴霧干燥法制備的磷脂復(fù)合物殼聚糖微球有望用于吸入給藥。巨紅葉等〔11〕，運(yùn)用噴霧干燥方法制備穿山龍薯蕷皂苷吸入粉霧劑，星點(diǎn)設(shè)計(jì)可用于優(yōu)化制備工藝和處方，優(yōu)選的穿山龍薯蕷皂苷吸入粉霧劑制備工藝穩(wěn)定可行，微粉粒徑大小適宜，可滿足肺部吸入給藥的要求。噴霧干燥法一般用于對熱不穩(wěn)定的粉末進(jìn)行制備，對于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的吸入粉霧劑較適合。但是，噴霧干燥法可能僅產(chǎn)生無定型粒子或其他非目的晶型，并且對于此過程可能產(chǎn)生的水分或其他有機(jī)溶劑也需要在處方篩選時(shí)嚴(yán)加控制〔12〕。

1. 4 噴霧冷凍干燥法

常規(guī)噴霧干燥采用有一定溫度的干燥介質(zhì)來完成整個(gè)蒸發(fā)干燥過程。但是，考慮到干燥所處理的物料特性，例如醫(yī)藥、生化產(chǎn)品等，它們都有大量的生物活性成分，無法承受高溫介質(zhì)環(huán)境，為此，大多數(shù)產(chǎn)品的生產(chǎn)會(huì)直接選擇真空冷凍干燥。但冷凍干燥存在著能耗高、操作時(shí)間長、需要二次處理產(chǎn)品等不足。近年來，國外研究人員開始把噴霧干燥和冷凍干燥結(jié)合起來，從而形成了新的干燥技術(shù)，即噴霧冷凍干燥技術(shù)〔13〕。許瑩等〔14〕，采用噴霧冷凍干燥法制備了無載體的布地奈德和富馬酸福莫特羅混合顆粒。考察制備過程中霧化壓力、供液流速、藥液濃度對最終樣品的物理特性的影響。結(jié)果表明，霧化壓力會(huì)影響顆粒的幾何粒徑從而影響其空氣動(dòng)力學(xué)行為，供液流速對幾何粒徑無顯著影響，藥液濃度對顆粒空氣動(dòng)力學(xué)行為的影響不顯著。畢茹〔15〕研究胰島素固體脂質(zhì)納米粉霧劑的制備，先用復(fù)乳法提高水溶性大分子藥物胰島素的包封率，再用噴霧冷凍干燥技術(shù)將混懸液微粉化，考察各因素對粉體性質(zhì)的影響，結(jié)果顯示，通過摸索處方及工藝，制得的粉霧劑既可滿足在肺泡上皮區(qū)域沉積的要求，又可使納米粒維持一定的包封率，以達(dá)到肺內(nèi)緩慢釋藥的目的。江高榮等〔16〕，研究噴霧冷凍干燥法制備可吸入的蛋白顆粒。以干擾素 α-2b 為模型藥、以甘露醇或乳糖為主要賦形劑，考察了噴霧冷凍干燥產(chǎn)品的粒徑、形態(tài)、密度和吸濕性等粉體學(xué)性質(zhì)，并測定了干擾素粉霧劑的體外沉積。結(jié)果表明，噴霧冷凍干燥法可以制備超低密度的適于吸入給藥的蛋白粉末。

1. 5 超臨界流體技術(shù)

超臨界流體技術(shù)在微粒給藥系統(tǒng)應(yīng)用中已被證明是一種可行的方法，如制備微米粒﹑納米粒﹑脂質(zhì)體﹑包合物等，因而可用于制備DPI。超臨界流體技術(shù)在顆粒和微球制備方面有如下優(yōu)點(diǎn): ①使用的 SCF 二氧化碳安全、無毒、無污染; ②生產(chǎn)過程溫和，適用于熱敏性、怕撞擊、易改變的生物活性藥物( 如蛋白質(zhì)和多肽類藥物的微粉化) ;③生產(chǎn)條件易控，改變生產(chǎn)條件和控制藥物分子粒徑范圍。SCFT制備的藥物顆粒具有均勻、易控、結(jié)晶度高等多種優(yōu)點(diǎn)，研究正日漸深入，應(yīng)用前景十分廣闊〔17〕。倪晨明等〔18〕，采用SCF 技術(shù)進(jìn)行原料藥布地奈德微粉化，選用乳糖作載體，以處方量制備粉霧劑，并以粉體的休止角、排空率，膠囊藥物含量及均勻度為指標(biāo)對6批樣品測定其質(zhì)量性能。結(jié)果微粉粒徑均在0. 5～5μm，以每粒膠囊含主藥0. 2mg，含載體 25mg 的處方量，采用等量倍增稀釋法混合制成粉霧劑，測得6批樣品的休止角 Ф ＜ 40°，排空率均在95% 以上。結(jié)果表明，按選定的制備方法和處方制得的粉霧劑粒子細(xì)小且分布均勻，流動(dòng)性更好，分散性更強(qiáng)，含量及均勻度合格，有利于生產(chǎn)和使用。

2、展望

我國干粉吸入技術(shù)仍處于摸索階段，需要不斷研究和創(chuàng)新，逐步縮小與國外藥企的差距。吸入制劑由于給藥裝置的特殊性和遞藥部位的特殊性，決定了其生物等效性評價(jià)的復(fù)雜性。不同于普通口服制劑體內(nèi)暴露量一致即可判斷生物等效，吸入制劑需結(jié)合體外研究、體內(nèi)暴露量研究和藥效研究加權(quán)評估，才能夠確保仿制藥和原研藥的生物等效性。因此，吸入制劑仿制藥的開發(fā)難度大，技術(shù)要求也比較復(fù)雜〔19〕。正因如此，干粉吸入制劑的研究與開發(fā)任重而道遠(yuǎn)，需要全體科研人員的共同努力，不斷學(xué)習(xí)和研究，早日研發(fā)出更多與歐美比肩的吸入干粉制劑。