2020年7月1日，《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》正式施行，對注冊核查和GMP符合性檢查做出了一些規定，后續官方又頒布了《藥品檢查管理辦法》、《藥品注冊核查工作程序（試行）》等配套文件，但在實際工作中，很多人對兩者的認識還存在一些模糊和混淆，尤其是注冊生產現場核查與上市前GMP檢查。因此，本文在綜合各法律法規的基礎上，對二者進行了詳細的解釋和區分，并對它們的啟動、實施和銜接加以闡述，供大家參考。

一注冊核查

1. 目的

為核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件，檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等。

2. 內容

（1）研制現場：藥學研制現場、藥理毒理學研究現場、藥物臨床試驗現場；

（2）生產現場：核實商業規模生產工藝驗證、樣品生產過程，原輔包生產工藝、檢驗方法和質量標準的符合性，數據可靠性以及是否具備商業化生產條件等；

（3）必要時對藥品注冊申請所涉及的原輔包和容器的生產企業、供應商或者其他受托機構開展的延伸檢查活動。

3. 啟動

CDE根據以下原則決定是否啟動注冊核查，具體工作主要由CFDI承擔，所在省局參與CFDI的核查工作。

（1）基本原則

基于風險決定是否啟動，根據品種因素和研發生產主體合規因素劃分為高、中、低三個風險等級。若為高風險等級，則必須啟動；若為其他風險等級，則按比例隨機啟動。

（2）特殊

藥品：若藥品注冊申請涉及非臨床藥效學、藥代動力學和毒理學研究，則根據風險啟動藥理毒理學研究現場核查。

原料藥：

①化學藥1類、2.1類制劑所用的原料藥，應當進行注冊核查。

②仿制境內或境外已上市的藥品所用的化學原料藥，如為單獨審評審批，可單獨標注風險等級并按比例啟動核查；如為關聯審評審批，可基于風險啟動延伸檢查。

4. 實施

圖1  注冊核查流程圖

注冊核查工作時限原則上為120日。納入優先審評審批程序的，則為80日。

二GMP符合性檢查

1. 目的

對藥品上市許可持有人、藥品生產企業（車間、生產線）和藥品品種實施藥品GMP的情況開展的監督檢查活動,以確保藥品安全性、有效性和質量可控性。

2. 內容

（1）上市前藥品GMP符合性檢查

必須進行：

創新藥、改良型新藥以及生物制品等；

未通過與生產該藥品的生產條件相適應的藥品生產質量管理規范符合性檢查的品種。

基于風險進行：

仿制藥等；

已通過與生產該藥品的生產條件相適應的藥品生產質量管理規范符合性檢查的品種。

（2）變更類藥品GMP符合性檢查

原址或者異地新建、改建、擴建車間或者生產線的；

境內生產藥品的持有人變更后，對轉讓的藥品進行檢查。

（3）上市后藥品GMP符合性檢查

必須進行：

首次申請《藥品生產許可證》的；

疫苗、血液制品等高風險藥品生產企業，每年不少于一次；

委托生產涉及的車間或者生產線沒有經過GMP符合性檢查的；

2020年7月1日前，已取得《藥品生產許可證》，且其車間或者生產線未進行GMP符合性檢查的；

基于風險進行：

申請《藥品生產許可證》重新發放；

省級年度檢查計劃中對一定比例的被檢查單位開展檢查。

3. 啟動

對于GMP符合性檢查，哪些情況由各企業主動向省局申請，哪些情況由省局自行開展，由各省局自行規定，如湖北省發布《關于明確藥品生產質量管理規范符合性檢查有關事宜的通告》，安徽省發布《關于開展2020年度藥品生產質量管理規范符合性檢查工作的通知》等，詳見各省局官網。

三注冊生產現場核查與上市前GMP檢查的銜接

2021年12月20日，CFDI頒布了《藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查銜接工作程序（試行）》，對兩者的銜接事項做出了詳細的規定。CDE在審評期間，決定啟動注冊核查的，通知核查中心組織實施核查并提供相關材料，同時告知申請人以及申請人或者生產企業所在地省級局。若按規定應當進行上市前GMP檢查的，省級局認為需要與藥品注冊生產現場核查同步開展時，應當在收到CDE通知5日內告知核查中心溝通協商。

圖2 注冊生產現場核查與上市前GMP檢查銜接程序

注：

原則上注冊核查與上市前GMP檢查應選擇在同一生產周期內開展。

CFDI和省局可分別組建檢查組，或共同組建一個檢查組。如為獨立的兩個檢查組，在履行各自職責的同時應保持良好溝通和合作，例如合并召開首、末次會議，重大問題共同商議等。如共同組建檢查組，檢查組長和組員均應為國家藥品GMP檢查員，檢查組長由核查中心和省級局共同協商確定。

參考文件

1. 《藥品注冊管理辦法》（2020-01-22）

2. 《藥品生產監督管理辦法》（2020-01-22）

3. 《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021-01-13）

4. 關于實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的公告(2020年 第47號)（2020-03-31）

5. 《藥品檢查管理辦法》（2021-05-28）

6. 《藥品注冊核查工作程序（試行）》（2021-12-20）

7. 《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》（2021-12-20）

8. 《藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查銜接工作程序（試行）》（2021-12-20）