近日，國家藥監局藥品審評中心2021年2月發布了《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，規定口服固體制劑的多種藥學變更情形（如重大變更、中等變更、部分微小變更及增加規格等）均需進行變更前后的溶出曲線對比研究，研究結果關系到變更分類的界定以及是否能夠豁免生物等效性研究。為更好的指導企業進行藥學變更研究，統一技術要求，藥審中心經調研以及與專家和業界討論，組織起草了《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）》。

《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）》

一、概述

國家藥品監督管理局藥品審評中心 2021 年 2 月發布了《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，規定口服固體制劑的多種藥學變更情形（如中等變更、重大變更、部分微小變更及增加規格）均需進行變更前后的溶出曲線對比研究，變更前后溶出曲線不一致的微小變更和中等變更，應按照重大變更進行申報，監管機構根據研究資料進行綜合評估。為更好的指導企業進行藥學變更研究，統一技術要求，對該指導原則中溶出曲線的研究條件進行解讀。國內已發布的個藥指導原則規定了溶出曲線研究條件的，應參考執行，個藥指導原則未明確部分可參考本問答執行。如變更前產品為基于生物藥劑學分類系統豁免生物等效性上市的藥物，變更后仍需符合相關的豁免原則（如 ICH M9）。本問答是基于當前的認知，如有更合理的方法，可進一步完善。

二、普通口服固體制劑的溶出曲線研究條件

1. 溶出介質如何選擇？

答：建議至少在三種溶出介質（pH1.2、pH4.5、pH6.8） 中進行研究。如標準介質（指注冊標準所用介質）與以上介質不同，需增加在標準介質中的溶出曲線研究。對于溶解度受 pH 值影響較大的藥物，可能還需要在更多種 pH 值的溶出介質中進行考察。溶出介質的配制建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》進行。某些標準介質中可能含有少量表面活性劑，除標準介質外，其余介質不建議添加表面活性劑。

2. 裝置及轉速如何選擇？

答：建議采用籃法，轉速為每分鐘 100 轉，或槳法，轉速為每分鐘 50 轉。如在槳法每分鐘 50 轉觀察到高變異或堆積效應，推薦使用籃法每分鐘 100 轉。如經過充分論證，也可考慮使用其他方法（例如，使用沉降籃或其他適當方法） 解決堆積效應等問題，應提供全部的試驗結果。某些標準介質的轉速可能與以上不同，除標準介質外，其余介質不建議調整轉速。

3. 溶出介質的體積、溫度、樣品數量等如何選擇？

答：建議溶出介質的體積采用 900ml 或更少（建議使用注冊標準所選擇的體積），溶出介質的溫度為 37±0.5℃，每次溶出曲線測定應使用至少 12 個制劑單位。

4. 溶出曲線具有規格依賴性的藥物如何進行不同規格的溶出曲線對比研究？

答：受濃度梯度的影響，不同規格藥物的體外溶出曲線可能不相似，如能夠證明該結果僅與原料藥的特性溶解度有關，與制劑的處方和工藝無關（如：參比制劑各規格間也有相同的溶出行為等），則可以在相同劑量下進行溶出曲線對比（如，采用 2 片 5mg 規格與 1 片 10mg 規格進行對比）。

5. 溶出曲線取樣點如何選擇以及溶出曲線相似性如何評價？

答：建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》進行研究。

（1） 取樣點的選擇：應在完全相同的條件下對變更前后樣品的溶出曲線進行測定，兩條曲線的取樣點應相同。建議選擇有代表性的取樣點，如：在 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘取樣（建議可根據產品特性選擇），或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出 90%以上或達到溶出平臺（溶出平臺是指連續三個時間點任意兩點之間溶出量相差不超過 5%，如連續三個時間點溶出量均在 30%-35%之間）。建議 15 分鐘及注冊標準中的取樣時間為必須的取樣點， 高溶解性藥物首個取樣點不超過 10 分鐘。

（2） 計算溶出曲線的相似性：通常應采用所有預先設定的取樣點數據（不符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》要求的除外）進行計算，并論證其合理性。在截止時間內，如變更前后的溶出量均在 10%以內，可不進行溶出曲線相似性的對比，但需提供全部的試驗數據。計算相似性的方法和前提條件應符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》的要求，如：當采用非模型依賴的相似因子法時：應選擇三至四個或更多取樣點；藥物溶出量超過 85% 或平臺期的取樣點不超過一個；第一個取樣點的溶出量相對偏差不得超過 20%，其余時間點的溶出量相對偏差不得超過10%；當受試制劑和參比制劑在 15 分鐘溶出量均≥85%時， 可認為兩者溶出相似，無需進行 f2 的比較。

三、緩控釋制劑及腸溶制劑的溶出曲線研究條件

除取樣點和腸溶制劑的溶出介質外，其余建議參考上述普通口服固體制劑的研究條件及相似性評價方法，并結合產品特點進行研究。

腸溶制劑的溶出介質：建議先在 pH1.2 鹽酸中考察 2 小時，然后再轉移至 pH6.8 緩沖液中考察藥物釋放情況。另外， 還建議考察在 pH4.5 介質中的釋放情況。如標準介質與以上介質不同，需增加在標準介質中的溶出曲線研究。

取樣點：對于緩控釋制劑，建議選擇有代表性的取樣點， 如在 1、2、4 小時取樣（或可根據產品特性選擇適宜的取樣點），4 小時后每間隔 2 小時取樣，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直至藥物釋放 80%以上或達到溶出平臺。

對于腸溶制劑，建議除在 pH1.2 鹽酸中考察 2 小時外， 可在緩沖液中 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘取樣（建議根據產品特性選擇），或采用其他適宜的時間間隔取樣，直至藥物釋放 80%以上或達到溶出平臺。

四、參考文獻

1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》（2021 年 2 月）

2. 國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016 年 3 月）

3. 國家食品藥品監督管理總局《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016 年 3 月）

4. 國家食品藥品監督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（2016 年 5 月）

5. 國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（2016 年 2 月）

6. 國家食品藥品監督管理局《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》（2008 年 1 月）

7. 國家食品藥品監督管理局《化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則》（2007 年 10 月）

8. ICH M9 及問答

9. EMA 有關指導原則

（1）Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. EUROPEAN COMMISSION. (2013/C 223/01). 2.8.2013。

（ 2 ） GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE。

（3）Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action

10. FDA 有關指導原則

（1） SUPAC IR.1995

（2） SUPAC MR.1997

（3） Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry. December 2017

（4） Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA.2013-12-04

（ 5 ） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2013

（ 6 ） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2021

11. WHO有關指導原則

（ 1 ） Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability

（2）PQT/MED-specific Annotations for WHO Guidelines for Additional Strength Biowaiver Applications

12. 其他

（ 1 ） Regulatory Perspectives on Strength-Dependent Dissolution Profiles and Biowaiver Approaches for Immediate Release (IR) Oral Tablets in New Drug Applications. Sandra Suarez-Sharp et al. ， The AAPS Journal, vol.18.No.3.May 2016:578-588

（2）Implementing the additional strength biowaiver for generics：EMA recommended approaches and challenges for a US-FDA submission. J.-M. Cardot et al.，European Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2018) 399–408