前言

藥品凍干包括準備好藥液、預凍、升華干燥、解析干燥、密封保存這五個步驟；影響凍干成品質量和凍干效率的關鍵是預凍階段、升華階段與解析階段。

一．預凍階段

預凍階段的影響因素主要有藥液中固體含量、凍結方式、凍結溫度、凍結時間、凍結速度及退火處理等。

1.  藥液中固體含量

一般配制成含固體物質4%~15%的稀溶液，厚度宜在12~15mm。如果固體含量少于2%，骨架穩定性差，干燥過程中，藥品微粒不能附著在基質上，會被逸出的蒸汽帶到西林瓶的塞子上，甚至帶到真空室中。如果藥液過厚（固體含量高），升華干燥過程中供熱不足，冷凝器溫度偏高或真空度不足，會導致制品的水分偏高。

2.  凍結方式

凍結方式影響冰晶大小和形態，也影響制品的干燥速率和凍干質量。定向結晶的制品結構均一性良好，表面沒有凍結濃縮，干燥時水蒸氣更容易逸出，加快了干燥。全域過冷結晶受冰晶成核溫度影響，導致升華干燥不均勻。

3.  凍結速度

凍結速度的快慢直接關系到物料中冰晶顆粒的大小，進而影響固態物料的結構和升華速度。

凍結速度快 (10~50℃/min)時，則晶核多、晶型小，凍品結構均一，但有凍結不完全的風險; 快速凍結后的冰晶細小，升華后的骨架間隙小，使升華速率降低，成品粒子細膩，多孔結構好，復溶性好；而凍結速度慢 (1℃/min)時，則晶核少、晶型大，凍品結構的均一性差，使升華速率變快，不易復溶3。

4.  凍結溫度

制品在降溫過程中，溶液開始析出晶體的溫度為冰點；繼續降溫，當降到一定溫度時，溶質和溶媒共同全部結晶，這個溫度為共晶點 (凝固點)；溶液在冰點和共晶點這段溫度范圍內凝固。 因為凝固點就是融化的開始點，所以共晶點又叫做最低共熔點4。

使物料溫度迅速降至共晶點以下，使物料中游離的水凍結成冰。一般采用的溫度在共晶點溫度以下5℃，也可以在共晶點溫度以下10~15℃。

5.  退火

首先以一定的升溫速率，把預凍好的樣品，從預凍的終溫加熱到低于樣品的共熔點的某一特定的溫度，保持一定時間，然后再把制品以一定的降溫速度降到共晶點溫度以下或玻璃化溫度以下，這個過程叫退火。

干燥前進行退火操作，可以強化結晶，提高非晶相最大濃縮液的玻璃化溫度；還可以改變冰晶大小分布與形態，加快干燥。

6.  凍結時間

預凍時間藥根據機器的情況來決定，保證抽真空之前所有產品均已凍實，不致因抽真空而溢出瓶外。

干燥箱的擱板從室溫30℃降到-40℃約需2～4個小時，在制品樣品溫度降到預定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1～2小時。

二．升華干燥階段-去除90%的水

在真空條件下，將固態藥物保持在-60℃或更冷，然后通過降低凍干箱內壓力或略微升高擱板溫度使其升華。升華干燥是冷凍干燥的主要過程，目的是將物料中的冰升華逸出，整個過程不允許冰出現融化。

如上圖所示，干燥是從外表面逐步向內的，冰晶升華后殘留的間隙為水蒸氣逸出提供通道。干燥層和凍結層的界面稱為升華界面。一般制品干燥過程中，升華界面約以 1mm·h-1 的速度向內推進。當全部冰晶去除時，升華干燥就完成了，此時可除去90%左右的水分。制品中冰的升華是在升華界面進行的。升華時所需要的熱量是由加熱裝備(通過擱板)提供，擱板溫度由制品的溫度、凍干箱的壓強（真空度）和冷凝器的溫度決定。

升華干燥階段主要受溫度、升溫速率和真空度的影響。

（1）溫度

升華過程中有兩個關鍵的溫度參數:最低共熔點和崩解溫度。崩解是指干燥層的產品溫度升高到一定程度失去剛性，不再疏松多孔，會發粘并且顏色加深，此時的溫度叫崩解溫度。崩解溫度Tc可以通過凍干顯微鏡測得，用于反映干燥和塌陷情況1，2。

有些產品崩解溫度高于共熔點溫度，升華時只需控制產品溫度稍低于共熔點溫度即可；對于崩解溫度低于共熔點溫度的產品，以控制崩解溫度為準。產品的崩解溫度取決于產品本身的物性和保護劑的種類，優選具有較高崩解溫度的材料2，5。

所以凍結層的溫度應低于共熔點溫度；干燥層的溫度要低于崩解溫度。通常溫度設定在共熔點下2~5℃，擱板溫度控制在-10℃~+10℃。

（2）升溫速率

升華階段的升溫速率不能過快，溫度上升過快，制品受到的來自擱板的熱量超過其升華所需的熱量，多余的能量來不及傳導至升華界面而使底部融化，從而導致凍干失敗。

（3）真空度

預凍結束就是開始抽真空，要求在0.5h左右的時間真空度能達到10Pa；當凍干箱的壓強＜0.1mba時，箱內氣體的對流傳熱可以忽略；而壓強＞0.1mba時，對流傳熱明顯增強。升華階段真空度在10~30Pa時，對于傳遞熱量和升華均有利。

升華干燥終點判斷6：

（1）干燥層和凍結層的交界面升華面到達瓶底并消失。

（2）產品溫度上升到接近共熔點的溫度。

（3）凍干箱的壓力與冷凝器的壓力接近，且壓差恒定。

三．解析干燥階段-控制水分在2%左右

物料中所有冰晶升華干燥后會留下許多空穴，仍殘留約10%的水分。解析再干燥主要是去除未凍結的結合水（吸附在干燥物料的毛細管壁和極性基團上），使水分降低，維持在2%左右，得到干燥的物料。

1.   解析溫度

由于解析階段要去除的水是通過范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結合水，因此除去這部分水，需要客服分子間的作用力，需要更多的能量。可以把制品溫度加熱到允許的最高溫度，一般將擱板溫度溫設置在+30℃左右，并保持恒定。

2.      干燥時間

解析的階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得緩慢，因此殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等甚至更長。 一般需要4-6h.

參考文獻

1.   勒力等，冷凍干燥技術及凍干抗體藥物的研究進展[J]，聊城大學學報.

2.   徐成海等，凍干技術的幾個熱點問題，第十屆全國冷凍干燥交流會論文集.

3.   凍干機的基本原理及實驗，制藥網.

4.   最全的藥品凍干過程中各關鍵環節的控制要點 ,培優創新.

5.   Designof Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice[J];PharmaceuticalResearch, Vol. 21, No. 2, February 2004.

6.  凍干升華干燥終點判斷方法匯總，蓓迪（北京）科技有限公司.