尊敬的各位同仁，作為深耕凍干工藝領域多年的研究者，在通過優化凍干工藝參數以確保藥品質量的探索進程中，我歷經波折，積累了大量寶貴經驗。今日，我滿懷熱忱，期望能與諸位深入交流這些心得。

01凍干工藝參數風險評估之FMEA 

剛接觸凍干工藝的時候，我就深知工藝參數對藥品質量的影響十分關鍵。為了篩選出凍干工藝參數中的關鍵工藝參數，我們首先需要進行風險評估，識別出各工藝參數的風險等級，然后通過優化工藝參數，將風險等級降低，從而使生產工藝風險可控，持續穩定。而失效模式與效應分析（FMEA），就像是給工藝參數做“風險體檢”的好幫手。通過計算風險優先級數（RPN = 嚴重性 × 發生率 × 可探測性），能把參數的風險清晰量化。這里的嚴重性（S），是依據參數偏差對藥品質量影響程度打分，1 分代表影響很輕微，10 分那就是能造成嚴重后果；發生率（O）則是基于生產中參數出現偏差的可能性，從 1（極低）到 10（極高）；可探測性（D）反映在生產過程中檢測參數的難易，1 分極易檢測，10 分極難檢測。

我們針對凍干工藝參數中預凍溫度、升華干燥溫度、真空度、解析干燥溫度等四個常用參數進行評估，凍干參數風險等級評估結果如表1：

表1-凍干參數風險等級評估

注：

低風險是 RPN ≤ 20；中風險是 20 < RPN ≤ 40；高風險是 RPN > 40。

從表中可以看出，預凍溫度（RPN = 192）和真空度（RPN = 126）屬于高風險參數，后續需重點關注。

02 正交實驗設計與數據分析的實操要點

2.1 實驗設計：精心布局

正交實驗設計是優化工藝參數的關鍵一步。我們采用 L9（34）正交表，四個因素對成品關鍵質量屬性含水量和生物活性的影響進行考察，每個因素設三個水平進行考察。具體設置如下：

（1）預凍溫度（A）：-40℃、-30℃、-20℃；

（2）升華干燥溫度（B）：-20℃、-10℃、0℃；

（3）真空度（C）：10 Pa、20 Pa、30 Pa；

（4）解析干燥溫度（D）：20℃、30℃、40℃。

為了讓實驗結果更可靠，每個實驗條件我都重復做了 5 次。工藝參數和對應的藥品含水量、生物活性檢測結果如下（以下是多次實驗后的平均值）表2：

表2-各實驗的藥品含水量和生物活性檢測結果

2.2 Minitab 數據分析：深挖數據價值

（1）方差分析（ANOVA）：以含水量作為響應變量，在 Minitab 軟件操作時，錄入實驗數據，保證各因素和響應變量的列對應準確。然后把“含水量”設為響應變量，把“預凍溫度（A）”“升華干燥溫度（B）”“真空度（C）”“解析干燥溫度（D）”設為因子，確保模型涵蓋所有主效應項，最后點擊“確定”，分析結果詳見表3：

表3-實驗數據的方差分析結果

結果顯示，預凍溫度（A）和升華干燥溫度（B）對含水量的影響有統計學顯著性（P<0.05），而真空度（Pa）和解析干燥溫度（D）對含水量影響不顯著（P>0.05）。因此在實際生產中，我們要重點關注A和B兩個因素。

（2）主效應圖：

 圖1-含水量的主效應圖

主效應圖（圖 1）：以含水量為例進行分析，在 Minitab 中選擇“統計> DOE > 因子 > 分析因子設計”，設置好響應變量和因子后，點擊“因子”按鈕勾選“因子圖”。如圖所示，預凍溫度升高（-40℃→-20℃）和升華干燥溫度降低（0℃→-20℃），都能顯著降低含水量；而真空度升高（10Pa→30 Pa）和解析干燥溫度升高（20℃→-40℃），含水量只是略微增加。比如說升華干燥溫度從0℃降到-20℃，含水量下降趨勢明顯，這是因為低溫能讓冰晶結構更牢固有利于升華，從而降低藥品含水量；真空度從 30 Pa 降到 10 Pa，含水量也有降低趨勢，說明低真空環境更有利于冰晶升華。

圖2-含水量與真空度和預凍溫度的等值線圖

等值線圖（圖 2）：首先點擊“分析因子設計”對話框的“圖形”，然后在選項里勾選“等值線圖”，把預凍溫度和真空度分別設為X軸和Y軸。生成的等值線圖是通過顏色梯度展示含水量的分布。當預凍溫度A = -20℃、真空度 C = 10 Pa 時，藥品的含水量最低。預凍溫度和真空度有明顯的協同效應，共同影響藥品的含水量。

2.3 參數優化與驗證：收獲成果

圖3-軟件針對含水量和生物活性的優化處理

綜合凍干工藝參數對含水量和生物活性的影響，如圖3，我們得出最優參數組合：A = -20℃，B = -20℃，C = 30 Pa，D = 40℃。為了驗證這個組合的可靠性，我們又做了 10 次驗證實驗，結果如下：

（1）含水量：0.61±0.03%（相較于初始工藝降低了 60% 左右）；

（2）生物活性：97.8±0.7%（提升了 5.4% 左右）；

（3）RPN 值：預凍溫度從192 降至 40，真空度從 126 降至 15。

藥品的含水量穩定在 0.61% 左右，生物活性維持在 97.8% 左右，風險優先級數大幅降低，提升了藥品質量。

03 更新后的風險評估：新的視角

在完成參數優化后，更新工藝參數的風險等級評估，結果如表4：

表4-更新后的工藝參數風險等級評估

04 總結

回顧整個凍干工藝研究中，關鍵參數真空度對藥品質量影響重大，在實際生產時需控制在10 Pa以下，這樣能保證藥品水分充分升華，避免干燥不足、結構受損等問題。預凍溫度與真空度的協同作用，可降低藥品含水量，合理的預凍溫度形成的冰晶結構有利于水分升華。通過優化四個凍干參數的組合，高風險工藝參數的 RPN 值降低 70% 以上，大幅降低風險，提高凍干工藝的穩定性。希望這些經驗能助力同行提升凍干藥品的質量。