一、前言

在藥品生命周期中將某一藥品的知識、生產工藝、分析方法、包裝組分及其他任何步驟或工藝從轉移方轉移到一個新的場所（即轉入方）的過程，稱為藥品技術轉移（Technology Transfer）。

藥品技術轉移可以發生在“上市前階段”，比如從研發到生產的轉移或同一企業內不同場地的轉移，也可發生在“上市后階段”，比如同一企業內不同生產場地的轉移或不同企業之間的生產場地轉移。

技術轉移內容包括生產工藝轉移和分析方法轉移。其中分析方法轉移（analytical method transfer），是一個文件記錄和實驗確認的過程，目的是證明一個實驗室（方法接收實驗室）在采用另一實驗室（方法建立實驗室）建立并經過驗證的非法定分析方法檢測樣品時，該實驗室有能力成功地操作該方法，檢測結果與方法建立實驗室檢測結果一致。

基于此，本文對技術轉移中分析方法轉移的幾個關注點進行如下總結。

二、 分析方法轉移的關注點

2.1 發生階段

2.1.1 從研發實驗室到QC實驗室（比如，創新藥臨床試驗用藥品的制備，要求在GMP條件下生產，在IND申報完成并獲得默許后，申辦方可以將企業內研發實驗室質控方法轉移至工廠QC實驗室，也可以由申辦方研發實驗室轉移到合同生產商的研發實驗室，再由研發實驗室轉移到QC實驗室，等等）；

2.1.2 場地變化（同一企業或不同企業之間，不同合同生產商之間的分析方法轉移）；

2.1.3 委托檢驗（有些研發實驗室開發的分析方法，QC實驗室不具備檢驗條件，需要委托有資質的第三方進行檢驗，比如放行標準中的基因毒檢驗方法，采用LC-MS/MS或GC-MS/MS，一般工廠QC實驗室不具備）。

2.2 基本流程

基于項目管理，包括文件轉移、預實驗、實施前的準備、分析方法轉移的實施和分析方法轉移收尾五個過程組。

2.2.1 文件轉移

由轉出方匯總整理轉移項目分析方法相關資料或對照品（技術包），與轉入方進行交接（接收單），包括但不限于以下文件：

Ø 起始原料、包裝材料的質量標準；

Ø 中控及成品的質量標準；

Ø 代表性批次的檢驗報告；

Ø 各檢驗樣品的取樣方法；

Ø 以上方法的建立、優化及方法學驗證資料；

Ø 對照品的來源及證明文件、實物樣品。

2.2.2 預實驗

轉入方接收技術文件后會進行系統的分析評估，并進行預實驗，該過程關注點包括以下幾點：

Ø 與工藝轉移的小試實驗同步進行；

Ø 或者采用轉出方的留樣、對照品、加標樣品等進行方法重現；

Ø 轉出方應對轉入方進行培訓、實驗指導及技術答疑；

Ø 轉入方盡早發現問題，雙方探討解決方案；

Ø 確認人員資質、儀器設備是否滿足檢驗要求；

Ø 確認儀器設備是否在校驗有效期內；

Ø 確認實驗室管理體系符合法規要求和內部管理規定。

2.2.3 實施前的準備

基于預實驗結果會形成分析方法轉移的風險評估報告，并制定分析方法轉移方案。轉移方案內容會涉及轉移目的、范圍、雙方職責、使用的材料和儀器、分析方法、實驗設計、可接受標準、報告要求（數據、圖譜）、偏差處理、參考文獻、附件等內容。其中可接受標準可參考《分析方法轉移內容介紹》許明哲等，藥物分析雜質，2015,35（1）。比如，轉移原料藥的含量測定方法（HPLC,GC,CE），對比實驗法，要求轉出方和轉入方平均值偏差不大于2.0%，Srel（中間精密度，n=6）不大于2.0%。

2.2.4 實施過程

（1）轉移類型

（2）轉移類型的選擇原則

Ø 轉入方實驗室的檢驗能力；

Ø 轉入方實驗室的檢驗經驗；

Ø 轉入方與轉出方實驗室的檢驗儀器設備的差異（儀器品牌型號、色譜柱品牌類型等）；

Ø 分析方法的復雜程度（如避光操作、前處理復雜）；

Ø 被測樣品的特性（如穩定性差的樣品）。

（3）分析方法轉移的實施過程

Ø 與工藝轉移中的試生產同步進行；

Ø 應有轉出方人員進行現場指導，提供技術支持；

Ø 嚴格按照已批準的轉移方案執行；

Ø 實驗中若出現偏差，應進行偏差記錄和報告，并評估該偏差對實驗結果是否有影響；

Ø 若實驗結果不符合可接受標準，雙方共同調查分析原因，并采取補救措施；

Ø 根據實施情況，雙方共同決定是否需要變更分析方法，若需要則應啟動變更程序。

2.2.5 收尾

分析方法轉移收尾階段，對轉移實施過程中產生的數據進行收集，實驗結果符合方案中預設的可接受標準，根據實驗結果給出轉移的評價與結論，說明轉入方能成功操作該分析方法，該分析方法在轉入方能用于檢驗和控制產品質量，以此標志著分析方法轉移完成。

在整個分析方法轉移過程，會產生很多文件，可由QA部門進行整理，形成檔案。

文件內容包括但不限于：

Ø 分析方法相關的技術資料包；

Ø 風險評估報告；

Ø 培訓計劃及記錄；

Ø 檢驗操作規程；

Ø 批檢驗記錄樣稿；

Ø 分析方法轉移方案和報告；

Ø 起始原料、包裝材料、中控及成品的質量標準；

Ø 變更控制文件。

三、總結

技術轉移是藥品生命周期中必不可少的一項內容，也是一個系統性的工程，其中分析方法轉移是保證檢驗結果質量，保證不同實驗室之間得到一致、可靠和準確檢驗結果的一個重要環節，同時也是對實驗室檢驗能力的一個重要評估，需要同步考慮生產工藝轉移，以項目管理的方式實行，應引起企業足夠的重視。

1、 參考文獻

[1]《藥品技術轉讓注冊管理規定》（國食藥監注[2009]518號）

[2]《國家食品藥品監督管理局關于做好實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知》（國食藥監注[2013]38號）

[3]《食品藥品監管總局辦公廳關于實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓工作有關要求的通知》（食藥監辦藥化管[2013]101號）

[4]《食品藥品監管總局辦公廳關于注射劑等無菌藥品技術轉讓有關事項的通知》（食藥監辦藥化管[2014]203號）

[5]《食品藥品監管總局辦公廳關于藥品技術轉讓有關事項的通知》（食藥監辦藥化管[2017]29號）

[6]《新藥研發生產技術轉移指導原則》（2012年征求意見稿）

[7]《分析方法轉移指導原則》2020版中國藥典四部通則9100

[8]WHO：第961號技術報告附件7藥物生產技術轉移指南（2011）

[9]ISPE（國際制藥工程協會）：Technology Transfer，2nd（2014）

[10]PDA（美國注射劑協會）：第65號技術報告，Technology Transfer（2014）

[11]USP<.1224>方法轉移