摘要 | Abstract

為促進藥物研發，加快新藥上市，國家藥品監督管理局于2020 年1 月發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，對中藥新藥研發具有重要意義。本文通過對該指導原則的學習理解，結合中藥新藥藥學研究技術要求，初步分析將真實世界研究理念應用于中藥新藥藥學研究的方法，為中藥新藥研究提供參考。

To promote drug discovery and speed up marketing of new drugs, the National Medical Products Administration issued the Guidance on Real-world Evidence to Support Drug Development and Evaluation in January, 2020. The guidance is of great significance to the research of new traditional Chinese medicine (TCM) products. Based on interpretation of the guidance, as well as technical requirements for CMC of new TCM drugs, this article analyzes methods to apply principles of real-world study to CMC of new TCM drugs, so as to shed light on the development of new TCM products.

關鍵詞 | Key words

中藥新藥；真實世界證據；藥學研究

new TCM drugs; real-world evidence; CMC

2021 年1 月22 日，國務院辦公廳印發了《關于加快中醫藥特色發展的若干政策措施》[1]，指出要充分利用數據科學等現代技術手段，建立中醫藥理論、人用經驗、臨床試驗“三結合”的中藥注冊審評證據體系，積極探索建立中藥真實世界研究證據體系。合理開展真實世界研究可以有效提升藥物研發效率，探索中藥真實世界研究評價方法是我國現代藥品監管科學的重要課題。筆者通過總結對真實世界研究的學習理解，以期為中藥新藥真實世界藥學研究、監管工作提供參考。

01、真實世界研究的簡介[2]

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT） 一般被認為是評價醫療類產品安全性和有效性的金標準，但其存在難以外推至臨床實際、在某些疾病領域（如罕見病）難以實施、時間成本高昂等問題。為解決臨床試驗研究設計可能與真實環境存在差異的問題，真實世界研究（real-world study，RWS） 應運而生。2016 年12 月， 美國通過了《21 世紀治愈法案》，鼓勵將真實世界證據（real-worldevidence，RWE） 納入醫療產品的審評與監管決策。隨后，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）先后發布了真實世界研究的系列文件，歐盟和日本也開展了有關工作，目前使用真實世界證據對醫療產品進行安全性評價已經在全球范圍內積累了較為豐富的實踐經驗。2020 年1 月，國家藥品監督管理局發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[ 以下簡稱《指導原則（試行）》]，將真實世界研究的理念與方法引入我國，以期指導和規范真實世界證據用于支持藥物研發和審評等工作，保障藥物研發工作質量和效率。之后又陸續出臺了《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（試行）》。2020 年11 月27 日，設立在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區的國家藥品監督管理局藥品醫療器械監管科學研究基地揭牌。2021 年3 月， 國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序，附條件批準1 類創新藥普拉替尼膠囊上市[3]。該產品是海南臨床真實世界數據（real world data，RWD） 應用試點品種，相關真實世界研究結果作為臨床試驗結果的補充，為該品種在我國局部晚期或轉移性非小細胞肺癌人群中的療效評價和安全性評估提供了輔助。

1.1 真實世界研究的相關定義

真實世界研究的相關定義包括真實世界研究、真實世界數據、真實世界證據等。真實世界研究是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益- 風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程。真實世界數據是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和（或）診療及保健有關的數據。并非所有的真實世界數據經分析后都能成為真實世界證據，只有滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據。真實世界證據是指通過對適用的真實世界數據進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益- 風險的臨床證據，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實用臨床試驗等干預性研究獲得的證據。

1.2 真實世界證據評價原則

真實世界證據評價應遵循2個主要原則：一是真實世界證據是否可以支持需要回答的臨床問題；二是已有的真實世界數據是否可以通過科學的研究設計、嚴謹的組織實施及合理的統計分析得到所需的真實世界證據。

1.3 中藥新藥真實世界研究策略

對于名老中醫經驗方、醫療機構中藥制劑等我國特有的中醫藥人用經驗總結與臨床研發，《指導原則（試行）》提出了在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試采用真實世界研究與隨機臨床試驗相結合的研發策略。研發策略可以相對靈活，如以觀察性研究代替Ⅰ期和（或）Ⅱ期臨床試驗。若真實世界證據科學充分，也有可能直接作為支持藥物上市的依據。《指導原則（試行）》給出了觀察性研究與隨機對照試驗或實用臨床試驗研究相結合的2 種研發路徑實例，要求盡可能收集有關的真實世界數據，包括所有可能的協變量、制定數據清理規則、評估數據質量、恰當統計分析，這些研究規則理論上也適用于中藥藥學研究，尚需結合實際情況綜合判斷。

02、真實世界中藥藥學證據的來源及特點

中藥新藥研究的特點是來源于人的臨床實踐，是從中藥臨床實踐中所獲得安全性與有效性的實踐總結。真實世界中藥藥學證據有多種來源，如名老中醫經驗方、醫療機構中藥制劑、科研處方、臨床經驗方和民間驗方等，不同來源的真實世界藥學證據具有不同的特點。如名老中醫經驗方等臨床應用靈活，處方藥味及用量多有加減，臨床用法相對固定。醫療機構中藥制劑經過批準或備案程序產生，其處方藥味和劑量、炮制方法、生產工藝路線、質量研究及標準、穩定性等基本確定，多數有實踐研究支持。科研處方可能是回顧性研究也可能是前瞻性研究，越接近現代的研究越有可能接近現代的質控理念，多學科聯合的研究方式也有助于獲得高質量的研究數據。

03、真實世界研究面臨的若干藥學問題

3.1 藥材基原/ 藥用部位

受地域分布、用藥習慣、歷史變遷等影響，不同藥材標準可能存在同名異物及同物異名的現象。真實世界中藥藥學數據積累過程可能會經歷較長時間，在此期間可能存在藥材標準新舊版本的更替，也有可能存在因貨源不同，其所依據的藥材標準不同，而導致藥材基原或藥用部位不同。

3.2 飲片炮制

飲片炮制是中醫用藥特點所在，具有增效減毒、改變藥性、改變藥物作用部位或作用趨勢、便于調劑和制劑、便于貯藏、矯臭矯味、提高凈度等作用，炮制方法包括凈制、切制、炮炙等，不同方法對飲片物質基礎影響不同。在真實世界中藥藥學數據積累過程中，可能存在飲片炮制不一致問題。

3.3 工藝/ 劑型

根據《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》[4]，變更不應引起藥用物質基礎或制劑吸收、利用的明顯改變，對藥品安全性、有效性產生不利影響或帶來明顯變化。需要關注的是，在真實世界中可能存在調整工藝的情形，如在生產規模放大過程中調整工藝參數；也可能存在調整劑型的情形，如名老中醫經驗方等在臨床上多以湯劑應用，轉化為醫療機構中藥制劑或中藥新藥時，可能會將湯劑改為顆粒劑等。

3.4 質量標準

質量標準是藥物質量評價的重要文件。一般認為，質量標準對藥物質量并不產生影響，但是在真實世界數據積累過程中，若需要就不一致情形進行評價時，質量標準的重要性就凸顯出來了。若質量標準對藥物質量的可控性較低，難以就不一致情形進行客觀評價的，需要對質量標準的質量可控性進行研究評價，尤其是處方中含有毒性藥味的情形。

3.5 管理要求

在臨床實踐中，應用傳統工藝配制的醫療機構中藥制劑有特別規定。2005 年6 月22 日，《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》發布[5]，其附件1《醫療機構制劑注冊申報資料要求》規定了免報藥理毒理和臨床研究的政策，同時規定了限定條件，即傳統工藝配制和5 年以上（含5 年）使用歷史。2010 年8 月24 日，《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》發布[6]，第一次就傳統工藝配制進行明確。2018年2 月9 日，《食品藥品監管總局關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》發布[7]，在《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》的基礎上，對傳統工藝配制進行了細化，明確了相應劑型。

04、中藥新藥真實世界藥學研究的考慮

4.1 以真實世界理念指導中藥藥學研究

根據真實世界研究的定義，真實世界數據并不等同于真實世界證據，真實世界數據通過數據治理與適用性評價才能成為適用的真實世界數據，適用的真實世界數據通過恰當的分析，證據充分的才能成為有效的真實世界證據。在中藥新藥真實世界研究開展前制定數據治理計劃時，應關注真實世界中藥藥學數據收集整理，或評估真實世界中藥藥學數據對于中藥藥學關注問題的適用性，是真實世界中藥藥學數據轉化為真實世界中藥藥學證據的重要前提。適用的真實世界中藥藥學數據經過恰當和充分分析方能產生真實世界中藥藥學證據。需要特別注意的是，應事先在研究方案中明確闡述所有與產生真實世界證據相關的研究設計、假設以及具體定義。事后補充的數據引用、定義、分析及解釋，可能存在數據導向并影響證據的客觀性。

4.2 以臨床為導向思考藥學證據的收集整理

中藥新藥現有研發路徑是先研究優化藥學信息，再到臨床去確認其療效，是研究的過程；與現有研發路徑相比，真實世界研究是倒敘的思維模式，是從已知的臨床數據倒推其對應的藥學數據，主要是確定的過程。應在臨床安全有效的前提下，基于臨床使用實際情況進行真實世界中藥藥學數據的收集整理，進行成藥性研究，以及思考數據如何向證據轉化。針對真實世界中常見中藥藥學問題，可以考慮明確相關技術要求，增強真實世界研究的可操作性。需要關注質量源于設計、全過程質量控制等質量研究新理念，就質量標準的質量可控性進行合理評價，必要時適當提高質量標準。

4.3 根據中藥特點收集整理真實世界中藥藥學數據

中藥藥學真實世界數據來源較廣，有名老中醫經驗方、醫療機構中藥制劑、科研處方等多種形式，研究基礎存在較大差異。各種數據形式均有可能向中藥新藥轉化，需要在相關指導原則制定中充分考慮，結合監管實際思考數據分層管理方式，應根據中藥特點收集真實世界中藥藥學數據，既要涵蓋現有真實世界數據，也要為前瞻性研究指明道路。需要提示研究者，過于薄弱的藥學研究可能導致研發證據不充分。規范積累真實世界數據，合理轉化真實世界證據，用好真實世界研究工具，才能真正推動中藥新藥研究，加快中藥新藥上市。

4.4 關注真實世界臨床數據與藥學數據之間的關聯性

中藥新藥有獨特的質量評價體系，中藥藥學數據重要影響因素包括處方藥味及劑量、藥材基原、藥用部位、炮制方法、制劑的生產工藝、質量研究及質量標準、穩定性研究等。真實世界數據的適用性主要通過數據相關性和可靠性進行評估。中藥藥學相關性評估應關注真實世界臨床數據與藥學數據之間的關聯性。數據可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質量保證方面進行評價。中醫藥在我國有幾千年的應用歷史，但數據管理較為薄弱，需要加強數據管理以及數據向證據轉化的相關研究。在傳統的中藥新藥隨機對照試驗研究過程中，研究目標明確，數據收集整理相對規范。計劃開展真實世界研究用于中藥新藥注冊申請時，應關注藥學相關重要影響因素的采集，數據應真實、準確、規范、可溯源，必要時納入到數據采集及分析計劃中，以備進一步的數據挖掘及探索研究。

4.5 根據真實世界證據的質量確定注冊申報階段

中藥新藥真實世界研究策略相對靈活，不同質量的真實世界證據能夠支持的注冊申報階段也不相同，應根據真實世界證據質量以及《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則（試行）》要求評估確定藥物適宜的注冊申報階段。鑒于真實世界證據來源存在多樣性，對于真實世界證據的評估需更多關注其科學性；同時也要考慮到雖然真實世界證據來源多樣，但最終的研究目標都是上市用于患者，使用真實世界證據與隨機對照試驗研究相比，對藥品安全性、有效性、質量可控性的要求是一致的。

4.6 真實世界證據支持藥物監管決策

目前，中藥注冊分為中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥等類別[8]。根據《指導原則（試行）》，真實世界證據在支持藥物監管決策中的應用，涵蓋上市前以及上市后等多個環節，如上市前臨床研究、上市后修改說明書等。若真實世界證據用于藥物上市申請，藥學研究需關注擬上市藥物質量關鍵影響因素的確定，關注真實世界研究所用藥物與擬上市藥物的質量一致性。若存在不一致情形，需就不一致情形進行研究，評估其對擬上市藥物質量的影響。若真實世界證據用于藥物上市后改良，如增加適應癥等，藥學研究需關注改良型新藥與已上市藥物相比是否存在變更、質量是否一致。

05、結  語

中藥新藥真實世界研究中藥學證據來源多樣、特點不同，在開展中藥新藥真實世界研究時應予以充分考慮；不同質量的真實世界證據能夠支持的注冊申報階段也不相同；若以真實世界證據直接支持藥品上市，應考慮與中藥新藥注冊要求的銜接性。本文通過對真實世界研究方法的學習，以及對真實世界中存在的中藥藥學問題進行分析，希望能夠為讀者提供一個認識真實世界中藥藥學研究的窗口，切實促進中藥新藥研究，加快中藥新藥上市。

引用本文：李燦，吳晨悅，韓煒＊.關于中藥新藥真實世界研究中藥學證據的思考[J].中國食品藥品監管.2021.11（214）：103-107.

第一作者簡介：李燦，碩士，國家藥品監督管理局藥品審評中心，高級工程師。專業方向：中藥新藥的藥學研究與評價

通訊作者簡介：韓煒，博士，國家藥品監督管理局藥品審評中心，主任藥師。專業方向：中藥新藥的藥學研究與評價