了解藥物顆粒的粒徑、形狀和粒徑分布是處方開發中的一個重要環節。顆粒大小不均一可能會影響片劑的含量均勻度、溶出或制備工藝。粒徑和粒徑分布的數據也有助于判斷直接壓片法和干法制粒是否可行。

粒徑和粒徑分布對于預測劑型在體內的行為，如口服制劑在體內的溶出速率也很重要。

粉體的表征在固體口服藥物制備過程中是必不可少的，下面我們一起來學習一下相關知識。

1、粒徑表征

測量粒徑的方法不同，得出的結果可能不同，這是因為樣品中的顆粒通常粒徑和形狀不一，且對于制劑這種多組分體系，測量的結果會更加復雜。

（1）光學顯微鏡法

光學顯微鏡法是最基本、最常用的方法之一。一般只需幾毫克的物料，就能得到顆粒的外觀、形狀、結合程度、結構等信息。偏振光顯微鏡還可以評估顆粒的結晶度。

（2）掃描電鏡

掃描電鏡是另一種測量粒徑、顆粒形狀和結構的技術，通常僅需幾毫克的原料。掃描電鏡可以檢測到粒徑小于1nm的顆粒，而且由于其焦深遠大于普通光學顯微鏡，還可以觀察到顆粒的表面結構。

但在制備樣品方面，掃描電鏡要比普通光學顯微鏡耗時，并且不能區分晶體和非晶體。此外，由于掃描電鏡視野中一次只能觀察到幾個顆粒，所以測定粒徑分布較為困難。

（3）篩分法

篩分法是一種測定粉體粒徑分布的簡單方法, 由于是一種直接分析技術，可以在處方開發過程中即時進行，因而通常是優先考慮的方法。但是這種技術需要的物料較多，因此一般用于于分析制劑或輔料。API則由于粒徑的限制和不規則的外形，并且用量較大，一般不使用篩分法測定。

篩分法適用于平均粒徑大于25~50nm的粉體。

（4）光衍射法

激光衍射是測定藥物顆粒粒徑分布的首選方法，有干法和濕法之分。

對于干法激光衍射, 我們需要找出合適的壓力，使顆粒彼此分開，但又不至于破碎。

濕法激光衍射則要求樣品在介質中的溶解度很小且能充分分散，所以經常需要使用表面活性劑來促進分散，但需要注意的是，所使用的表面活性劑不能使顆粒在溶液中發生溶解。預先過濾的飽和溶液可以用來當作分散介質，這樣可以有效防止微粒溶解。

超聲可以破壞聚沉，但也可能破壞一些脆弱的樣品從而使結果發生偏差, 所以在使用超聲時要考慮樣品的脆性。同時還需考慮到載樣量的問題，因為分散溶劑中樣品用量過大可能導致聚結。

采用干法還是濕法來測定粒徑，取決于幾個因素，其中最重要的是物料性質。

對于原料藥這種單一成分系統，通常采用濕法，因為易于篩選不溶的分散劑。而對于多組分系統，如散劑或顆粒劑，更傾向于采用干法。

干法的介質是空氣，可以避免測定各成分在介質中的溶解度的麻煩。此外，在有足夠原料的情況下更傾向于干法, 因為足夠的試運行能夠保證開發出一種合適的方法。

2、粉體學表征

（1）粉體密度

真密度：物料的真密度是指物料的平均質量與除去所有空隙的固體體積的比值。真密度大小與測量方法無關。

真密度的基本測定方法有如下幾種：

①氣體比重法或氣體置換法

②液體置換法

③液中懸浮法

氣體比重法測定真密度所需原料量不多，通常為1~8g，該方法簡便可靠、重現性好，且對原料無破壞性，測定完成后物料可以再利用。

松密度：松密度是單位體積的蓬松粉體的質量。單位體積包括顆粒間間隙和顆粒內部孔隙的體積。通常，松密度的測定是將樣品小心倒入一個帶有刻度的量筒中，然后小心地填平表面，并注意不要壓緊樣品。表觀體積由量筒上的刻度讀出，并稱量粉體重量。

松密度在工藝開發和制劑生產中非常重要，可以估算出填裝一定體積所需的粉末量，如混合機、壓片機中的儲料槽，或者是膠囊填充器。

振實密度：振實密度是指粉體質量與在規定時間內經振實過的粉體體積的比值。振實密度可以反映物料緊實填裝的狀態。規則形狀顆粒的振實密度一般較不 規則形狀顆粒的大。顆粒形狀會影響物料的振實密度以及填裝性質，而物料的填裝性質又會影響固體制劑的生產，包括貯存、加料和壓片等。 

圖1 松密度及振實密度

（2）粉體流動性

測定API、輔料和制劑的流動性也是固體制劑開發的一部分。進行流動性測定的目的，是保證物料在流經工藝設備如干法制粒機、壓片機等機器時具有良好的流動性。流動性差會增加進料難度，從而造成片重差異。

由于粉體流動的復雜性以及影響因素很多，目前尚沒有一種單一的方法用來測定流動性。

環境的相對濕度、粉體的緊密程度、粒度分度以及顆粒形狀都是影響流動性的因素，任何一個都會對測定結果產生影響。

除了上述的粒徑分布和顆粒形狀等因素會對粉體流動性產生影響外，松密度和振實密度、鍵合常數、內摩擦系數等也會影響粉體學的流動性。了解物理和力學性質對流動性的影響可以省去對一些物料流動性的研究，從而可以節省更多的 時間和原料。

壓縮系數及Hausner比：壓縮系數（CI）反映粉體壓實的難易程度，即顆粒間作用力的強弱。

對于流動性好的粉體，顆粒間作用力相對較弱，松密度和振實密度值很接近。而流動性差的物料，其顆粒間的作用力一般較大，顆粒間的橋鍵使松密度遠遠低于振實密度。

顆粒間的作用力可以通過CI來反映，CI(%)=（V0-Vf）/V0×100，V0為未振實的表觀體積，Vf為振實后的表觀體積，CI 和流動性的關系見下表1：

表1 物料不同流動狀態對應的壓縮系數

Hausner比與壓縮系數也有密切關系，計算公式為HR=V0/Vf，Hausner比與物料流動性關系見下表2：

表2 物料不同流動狀態對應的Hausner比

休止角及孔隙流動：休止角一直都被用來表征固體顆粒，是與顆粒間摩擦力或運動阻力有關的一種特性。

圖2 休止角測量

根據美國藥典，休止角是待測物料堆積成類似圓錐形狀而形成的三維立體角度，因此是一個常數。但實驗條件對測量結果有很大影響，所以休止角并非是量化粉體流動性的一個非常可靠的方法，休止角不適合測量流動性很差的高粘性物料，下表3為休止角與物料流動性之間的關系：

表3 物料不同流動狀態對應的休止角

孔隙流動是單位時間內從容器中流出的物料量，容器可以是量筒、漏斗或料斗，實驗時最好選用料斗，因為該容器最能反映實際生產狀況。孔隙流動比休止角或Hausner比能更直接反映物料的流動性，因為它模擬了物料從工藝設備中流出的情形。

通過前面的內容，我們知道物料的物理性質（如粒徑和形狀）對粉體流動性的影響是顯而易見的。

物料的力學性質對固體劑型，尤其是片劑的開發和生產同樣重要。

3、力學性質

對力學性質有可靠的了解，有助于選擇正確的生產方法（如制粒壓片或直接壓片），有助于選擇合適的輔料以掩蓋藥物本身的不良性質，也有助于分析生產中出錯的原因（如壓片工藝的放大或新生產工藝的驗證）。

既然關系到最終產品的質量，處方設計者對藥物中活性和非活性成分的力學性質必須了解。

（1）彈性形變

一般來說，形變的初始階段都是彈性可復原的，即一旦將外力撤除，物體會回到原來的狀態。只要不超過彈性極限，就只有彈性形變發生。

物料的彈性形變原理，可以通過分子或原子間的引力和斥力加以理解。分子間距的改變導致了彈性形變，而且小的形變是可逆的。

（2）塑性形變

塑性形變是指樣品在外力作用下發生的不可逆形變。塑性形變的重要意義 在于壓實時可以產生真實接觸面積并在解壓后保持，從而保證生產出的片劑有一定強度。

（3）脆性斷裂和延性斷裂

除了塑性形變，物料也可能產生脆性和延性斷裂。

斷裂指物體被分裂成兩塊或多塊。脆性斷裂是由裂痕的迅速傳播導致的。而延性斷裂是隨著大面積塑性形變的產生而出現的斷裂。延性斷裂在藥物壓實過程中并不常見，片劑在進行硬度試驗時的突然斷裂通常是脆性的。

（4）粘彈性

粘彈性也是一項重要的性質，它反映了應力-應變之間的時間依從性。可以從物料受壓時分子水平上的變化來理解黏彈性。在彈性形變的限度之內，施加的壓力會使分子或原子偏離原來的平衡位置。隨著時間的推移，分子或原子會發生重排。

因此，應力-應變關系取決于試驗時間的長短。例如，要使片劑達到一定強度，壓片速度更快，需要的壓力往往也更大。所有藥物原料都有不同程度的黏彈性，壓片速率對其力學性質的影響程度取決于物料本身。

4、物料粉體學對壓片成型性的影響

（1）粒徑及粒度分布

粒徑及粒度分布是決定粉體其他性質的最基本性質，對壓片物料的可壓性、片重差異和有效成分的溶出都有顯著影響。一般情況下物料的粒徑降低會增加片劑的抗張強度，因為粒徑下降會增加其脆性破裂性，從而使壓縮成型性提高。

（2）顆粒形狀

顆粒的形狀一般是不規則的，多種多樣的，如球形、立方形、片狀、棒狀等，顆粒的表面形態會影響壓片的成型性。不難理解，光滑的顆粒表面，相互間更難結合，所以更難壓縮，而表面粗糙的顆粒則更容易結合，從而更容易壓縮成片。

從力學上分析，是因為表面粗糙度增加，會有裂縫、空洞和凹陷等現象，增加了顆粒間主要的結合力——嚙合力，使壓縮成型性提高，顆粒的粗糙表面為壓縮時產生機械咬合提供了條件。但形態不規則的顆粒組成的粉體流動性較差，充填性不好。

（3）比表面積

比表面積增大使其接觸面積增大，片劑的抗張強度增大，壓縮成型性提高。比表面積和其他物理性質相互影響，共同決定粉體的壓縮成型性，如顆粒粒徑、表面粗糙度以及孔隙率都會影響比表面積。

（4）水分含量

物料中適宜的含水量有利于物料的壓縮成型。因為適當的水分在壓片時可產生一種內聚力，這種內聚力能提高片劑的硬度，如果水分過低則可能壓不成片，但水分過高又會引起粘沖，所以應該將顆粒的含水量控制在合理的范圍內。

（5）黏性

黏性表征物料間的黏附力，為物料間的范德華力、庫侖力、固體橋力、液體橋力或其中幾種力的共同作用。黏性與片劑的壓縮成型性呈正相關，適當增加黏性有利于片劑的成型，粒子間的黏聚力能增強片劑硬度，但是可能會降低片劑的溶出速率。

圖3 液體橋及固體橋

通過本篇文章，小編介紹了物料粉體學和力學性質在固體制劑開發生產中的重要性，對這些性質的全面了解，能使處方開發更加科學、有效，希望本篇內容對各位有所幫助。

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