我們常提到的口服固體制劑開(kāi)發(fā)形式包括有顆粒劑、滴丸劑、膠囊劑或片劑等，與液體制劑相比，固體制劑的生產(chǎn)工藝工序還是比較復(fù)雜的，需要經(jīng)過(guò)原輔料預(yù)處理、混合、制粒、干燥、總混、壓片、包衣等一系列工序。經(jīng)過(guò)多重工序，固體口服制劑才算基本制備完成，且正因?yàn)槠鋸?fù)雜的工序，導(dǎo)致影響固體制劑質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)有很多，包括原輔料的粒徑控制、混合工序、不同制粒工序的工藝參數(shù)、壓片及包衣工序影響等。而對(duì)于固體制劑的的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)而言，保證物料的混合均勻性、流動(dòng)性、填充性及可壓性是非常重要的，幾乎所有的固體制劑開(kāi)發(fā)生產(chǎn)首先都要經(jīng)歷粉碎、過(guò)篩、混合操作，該步操作是保證原輔料混合均勻度的主要單元操作；其次制粒工序或助流劑如硬脂酸鎂的加入是改善物料流動(dòng)性及填充性的重要操作之一。

固體制劑常用的制備工藝技術(shù)主要包括：粉末直壓、濕法制粒（高速剪切制粒、流化床一步制粒）、干法制粒等。在固體制劑新藥工藝開(kāi)發(fā)的不同階段可以有目的性的選擇不同制劑工藝，例如在最早期的處方前研究設(shè)計(jì)階段，原則上是盡可能采用最簡(jiǎn)單的制備工藝如粉末直壓技術(shù)做預(yù)穩(wěn)定性或溶出的初步考察，便于能夠快速進(jìn)行概念性驗(yàn)證；而到了中試放大、臨床后期或商業(yè)化生產(chǎn)階段，則必須要考慮到生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及可放大性。具體選擇哪種工藝技術(shù)，基于一個(gè)原則即：盡可能降低臨床批及商業(yè)批放大的風(fēng)險(xiǎn)，選用工藝具有可放大性，減少后期的工藝變更。想要做到這一點(diǎn)，就需要對(duì)不同制備工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)做好充分研究。

1. 粉末直壓工藝

粉末直壓工藝即將原料與適宜輔料過(guò)篩混合后，無(wú)需經(jīng)過(guò)制粒環(huán)節(jié)即可直接壓成片劑，工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，減少交叉污染機(jī)會(huì)、提高生產(chǎn)效率。該工藝尤其適用于遇濕、熱不穩(wěn)定，易發(fā)生變色、分解的藥物。對(duì)于濕熱敏感藥物而言，如果采用一般的濕法制粒工藝，藥物會(huì)與粘合劑的溶劑接觸，且需經(jīng)過(guò)流化床高溫干燥，進(jìn)一步促使藥物發(fā)生分解、變質(zhì)。對(duì)于粉末直壓工藝，需要重點(diǎn)關(guān)注的幾個(gè)方面包括：粒徑控制對(duì)溶出及工藝的影響、混合均勻性、壓片分層、硬度對(duì)溶出的影響。

√ 物料控制：需要對(duì)原料粒徑進(jìn)行考察，輔料粒徑進(jìn)行控制。粉末直壓工藝與濕法制粒不同，原輔料本身的理化性質(zhì)均會(huì)顯著的影響粉末直壓的過(guò)程，尤其是當(dāng)處方中API占比較大或者原料經(jīng)過(guò)微粉化處理后，粒子之間的相互作用力增強(qiáng)，導(dǎo)致物料的流動(dòng)性和可壓性進(jìn)一步變差，會(huì)給后續(xù)混合均一性及工藝可放大性帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。所以對(duì)于API占比較大的處方，可以通過(guò)改變?cè)纤幜郊捌浞植蓟蛲ㄟ^(guò)改變API形態(tài)等，但其實(shí)這些改變僅用于研發(fā)小試階段的研究尚還可以，如果考慮實(shí)際生產(chǎn)的話會(huì)帶來(lái)不少的困難，實(shí)際還是會(huì)優(yōu)先考慮采用制粒工藝來(lái)解決這些不良API性質(zhì)的影響。當(dāng)API比例占比較小時(shí)，處方中輔料比例大，流動(dòng)性、可壓性和填充性主要取決于輔料的性能，這時(shí)候可以考慮從輔料身上下手，改善輔料性能，可以選擇流動(dòng)性和可壓性更好的輔料。粉末直壓工藝小規(guī)格藥物優(yōu)選、規(guī)格大時(shí)早期原料粒徑難以控制時(shí)慎重選擇。

√ 混合工序：需要考察原輔料的混合均勻性及含量均一性。粉末直壓工藝中API和輔料僅僅做簡(jiǎn)單混合，容易導(dǎo)致其在混合或者壓片過(guò)程中造成原輔料分層現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致混合均勻性差及含量均一性結(jié)果較低的問(wèn)題。想要解決原輔料分層的風(fēng)險(xiǎn)，首先需要確保原料和輔料之間的粒徑分布及密度盡可能接近。但想要做到這一點(diǎn)還是有點(diǎn)困難的，因?yàn)楹芏鄷r(shí)候API溶解性能較差，尤其對(duì)于一些疏水性藥物，必須要通過(guò)微粉化技術(shù)減小粒徑，從而改善體外溶出效果。這種時(shí)候，想要繼續(xù)找到與微粉化API粒徑及堆密度相接近的適宜輔料顯然就是不切實(shí)際，有一個(gè)改善方法即等量遞增有序混合：先將小粒徑的API和具有一定粘附性、流動(dòng)性較好的輔料（如MCC或者助流劑）預(yù)混合，降低顆粒之間的摩擦力，增加流動(dòng)性，再取部分輔料與上一步驟混合好的粉末進(jìn)行混合，最優(yōu)等量遞加的混合次數(shù)可根據(jù)最終混合均一性結(jié)果進(jìn)行篩選，這樣子可以在一定程度上確保制劑生產(chǎn)可持續(xù)性、混合均一性及避免原輔料分層的問(wèn)題。

√ 壓片工序：主要考察評(píng)估壓片分層的風(fēng)險(xiǎn)（如不同原料粒徑的影響）。原輔料的粒徑分布或密度如果相差較大，又或者混合物的粘聚強(qiáng)度較弱、靜電效應(yīng)等因素，很容易在粉末直壓工藝壓片過(guò)程中存在原輔料分層風(fēng)險(xiǎn)。另外一方面，粉末的流動(dòng)性相比較顆粒而言還是較差的，容易在飼料器內(nèi)出現(xiàn)空洞或者流動(dòng)不均勻，時(shí)快時(shí)慢，加劇了片重差異大的風(fēng)險(xiǎn)；粉末中存在較多空氣，壓片時(shí)容易出現(xiàn)頂裂風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)該問(wèn)題，可以考慮的解決措施：盡量縮小原輔料之間的粒徑或者密度性質(zhì)差異，可以改變API粒徑或形態(tài)、選用性質(zhì)相接近且粘聚作用較強(qiáng)的的輔料、摸索合適的壓片速度、增加預(yù)壓裝置等來(lái)有效避免粉末分層及頂裂的風(fēng)險(xiǎn)。

例如該篇文獻(xiàn)中研究了微晶纖維素輔料對(duì)疏風(fēng)解毒配方提取物粉末直壓工藝壓縮性的影響，將疏風(fēng)解毒配方提取物粉末SFJDE與微晶纖維素MCC分別按照一定配比均勻混合并進(jìn)行單軸壓片試驗(yàn)，用CR值描述材料在壓片過(guò)程中的形變能力，其值越小表明粉末的可壓縮性越強(qiáng)。通過(guò)CR-壓力圖發(fā)現(xiàn)在同一壓力下，隨著MCC含量增加CR值逐漸減小，提示MCC可以增加SFJDE的壓縮性，但是當(dāng)MCC質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞50%時(shí)，CR值隨著壓力增加急劇下降，說(shuō)明其存在壓力敏感現(xiàn)象。因此，在處方設(shè)計(jì)中MCC的用量不宜過(guò)高。

2. 濕法制粒工藝-高速剪切制粒

制粒工藝相比粉末直壓工藝而言，可以有效解決組分分離和粒徑差異較大的問(wèn)題，可以提高主藥含量均勻度及有效改善物料的流動(dòng)性及可壓性、填充性。高剪切濕法制粒工藝中我們需要重點(diǎn)關(guān)注原料粒徑對(duì)溶出影響、制粒工藝對(duì)顆粒粒徑分布影響、壓片硬度對(duì)溶出的影響等。在制粒工序環(huán)節(jié)：高度關(guān)注工藝參數(shù)的選擇（包括攪拌槳和切割刀轉(zhuǎn)速、制粒時(shí)間、干整粒篩網(wǎng)）對(duì)顆粒粒度、密度及溶出的影響、干燥溫度對(duì)雜質(zhì)的影響。

圖示：高剪切濕法制粒機(jī)鍋體結(jié)構(gòu)

√ 攪拌槳和切割刀轉(zhuǎn)速：攪拌槳和切割刀旋轉(zhuǎn)速度會(huì)使得物料在鍋體內(nèi)產(chǎn)生三維運(yùn)動(dòng)：顆粒產(chǎn)生碰撞、摩擦、剪切作用最終制成穩(wěn)定球狀顆粒，且攪拌槳轉(zhuǎn)速的選擇會(huì)影響最終制成的顆粒粒徑大小及粒徑分布范圍。具體攪拌槳和切割刀的轉(zhuǎn)速選擇基于一個(gè)準(zhǔn)則：確保物料可以在鍋體內(nèi)產(chǎn)生渦流，物料充分混合，且制粒刀外交匯區(qū)域?qū)Ψv的物料團(tuán)塊充分打碎成小顆粒。如果轉(zhuǎn)速選擇不當(dāng)如轉(zhuǎn)速較低，不能將粘合劑迅速分散，在制粒過(guò)程中物料中就會(huì)有較大的過(guò)濕顆粒，導(dǎo)致最終干燥制得的顆粒較硬，影響溶出效果。

有實(shí)驗(yàn)研究證明攪拌槳對(duì)粒度分布影響較大，隨著攪拌槳轉(zhuǎn)速增大，當(dāng)沖擊力大于粒子之間的粘附力后，大顆粒即被碎成小顆粒，最終導(dǎo)致其顆粒目數(shù)大于20目、小于100目都有明顯減少。而剪切刀在碰撞過(guò)程中僅起到擋板作用，可以切割大顆粒、改變物流方向，但其轉(zhuǎn)速對(duì)最大沖擊力影響較小，故在改變顆粒分布方面效果不明顯。

√ 另外粘合劑的用量、噴液速度及制粒時(shí)長(zhǎng)也會(huì)影響顆粒的質(zhì)量。當(dāng)粘合劑加入過(guò)量或者加入速度太快、制粒時(shí)間太長(zhǎng)會(huì)造成過(guò)度制粒的現(xiàn)象；若粘合劑量加入不足或制粒時(shí)間過(guò)短，部分物料還沒(méi)來(lái)得及形成顆粒，造成細(xì)粉較多。為避免這些問(wèn)題，就需要實(shí)時(shí)跟進(jìn)制粒現(xiàn)場(chǎng)，觀察制粒現(xiàn)象，控制粘合劑的用量、噴液速度及制粒時(shí)間，防止過(guò)度制粒或細(xì)粉過(guò)多。而且對(duì)于確定濕法制粒的處方工藝時(shí)，應(yīng)充分考察其耐受范圍，可根據(jù)實(shí)際放大的批量以及工藝參數(shù)對(duì)顆粒關(guān)鍵性質(zhì)的影響特點(diǎn)，確定某一參數(shù)的線性放大還是根據(jù)顆粒的性質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整放大，便于后續(xù)產(chǎn)品的重現(xiàn)或放大。

√ 流化床干燥溫度：濕整粒后應(yīng)迅速進(jìn)行干燥，防止其堆積過(guò)久容易結(jié)塊或受壓變形。且干燥溫度根據(jù)API性質(zhì)決定，一般控制在50-60℃之間，如果API對(duì)濕、熱比較穩(wěn)定，也可以適當(dāng)提高溫度；但要注意防止溫度過(guò)高導(dǎo)致顆粒的變色、變質(zhì)影響。具體干燥的程度可以通過(guò)控制顆粒含水量來(lái)確定，一般片劑的顆粒含水量最終控制在3%左右即可。

圖示：制粒不充分/過(guò)度制粒狀態(tài)及調(diào)整策略

3 干法制粒工藝

√ 對(duì)于一些濕熱不穩(wěn)定、晶型遇水不穩(wěn)定藥物及原輔料流動(dòng)性較差的物料，可以首選干法制粒工藝。該工藝中工藝參數(shù)的選擇，如壓輪壓力、壓輪間距、進(jìn)料速度等均會(huì)對(duì)顆粒質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。壓輪壓力會(huì)影響壓餅的壓實(shí)程度，壓輪壓力的選擇要綜合考慮API的穩(wěn)定性、顆粒粒徑分布、以及體外溶出等因素，在可以滿足粒徑分布及流動(dòng)性要求的前提下，壓力還是相對(duì)維持在較低水平比較適宜，壓力過(guò)大可能會(huì)影響顆粒的可壓性和體外溶出行為。

√進(jìn)料速度和壓輪轉(zhuǎn)速的選擇依據(jù)：確保物料具有良好的均勻性及連續(xù)性，進(jìn)料均勻穩(wěn)定才能更有效提高干軋效果；壓輪間距可顯著影響壓輪間物料所受壓力及所通過(guò)的物料數(shù)量，最終會(huì)影響顆粒性質(zhì)。

綜上，不同物料特性決定其所選用的最優(yōu)制劑工藝有所不同，在新藥固體制劑處方工藝開(kāi)發(fā)階段還是需要做好充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，完成關(guān)鍵項(xiàng)目的考察，如粉末直壓工藝對(duì)于原輔料粒徑的控制、混合均一性及原輔料分層的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及干預(yù)；濕法制粒中重點(diǎn)關(guān)注API粒徑對(duì)體外溶出的影響、制粒時(shí)間及工藝參數(shù)（如攪拌槳轉(zhuǎn)速、粘合劑用量及噴速等）對(duì)顆粒性質(zhì)的影響，確保制劑工藝的穩(wěn)定性及可放大性。以上內(nèi)容觀點(diǎn)如有不當(dāng)之處，還請(qǐng)各位同仁指正。

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