一致性評價注冊申報流程

 

首先“一致性”是指仿制藥與原研藥（或“參比制劑”）的治療等效（therapeutically equivalent）“治療等效”又包含了兩層含義。

一是藥學等效（pharmaceutically equivalent），是指同樣的劑型要包含同樣量的原料藥，并符合同樣的或法定的質量標準；

一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同樣的臨床有效和安全性。

仿制藥申請又稱為簡化新藥申請，通過簡單的PE/BE試驗，從而免去大規模臨床試驗，最終實現可替換性。在開展一致性評價過程中，藥品生產企業須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究：包括處方、質量標準，晶型、粒度和雜質等主要藥學指標比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研賓以提高體內生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應的質量標準提供依據。

具體流程如下：

 

 

一致性評價生產現場檢查程序

 

申報前：

 

需要提交一下資料：

《生產現場檢查申請表》；《現場主文件》；《生產現場檢查準備情況》

 

審評中

 

做好核查準備：

1、首次會PPT

2、現場需要準備的文件

 

檢查中

 

全力配合檢查：

1、收到檢查通知后及時排產

2、保證檢查中相關人員到位

3、做好核查老師接待工作

 

檢查后

 

檢查后送檢：按通知書要求送檢；跟蹤檢驗機構結果，及時溝通。

藥品一致性評價生產現場相關準備資料眾多，需要反復核對確保與實際情況相符，提前將資料準備充分。

 

現場檢查的特點

 

研制現場核查：藥學研制現場核查；臨床試驗核查（BE試驗）；非臨床研制現場核查（如有）

生產現場檢查：報產3批動態現場檢查

 

檢查的核查主體

 

省局不再實施現場檢查核查，而是作為國家局的檢查力量參與。通常2-3人，構成通常為：一位GMP專家、一位分析專家及其他。

 

檢查關注點

 

真實性（資料真實性）；一致性（車間一致、批量一致、處方工藝、原輔料、設備一致）；數據可靠性（數據可追溯）；合規性（符合GMP要求）

一致性評價生產現場檢查相關資料準備

《一致性評價生產現場檢查申請表》：增加了批準文號、上市生產批量、現場檢查批量、生產線取得藥品GMP證書情況、認證范圍、認證時間/上次接受現場檢查時間、BE研究批情況、工藝驗證批情況、近3年生產情況等。

《現場主文件》：現場主文件（Site Master File）內容包括企業總體情況，生產質量管理體系，人員，廠房和設備，文件，生產，質量控制，分銷、投訴、產品缺陷與召回，自檢等9個方面，是一致性評價資料中最為核心的資料之一，需要引起重視。

《生產現場檢查準備情況》：這部分資料主要針對的是該品種的情況，包括了人員、原輔料包材、生產線、共線品種、工藝驗證、清潔驗證、設備確認、中間產品質量控制、檢驗、穩定性考察、BE批產品生產情況、動態考核批計劃安排、GMP執行情況及上次GMP檢查缺陷整改等。

 

檢查前的相關準備

 

1.接受現場檢查品種仿制藥質量和療效一致性評價全套注冊申報資料。

2.委托生產協議和質量協議，（根據實際情況而定）。

3.參比制劑的來源及證明，如購買發票、贈送證明等。參比制劑的包裝標簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發放、使用記錄或憑證。

4.藥品生產相關規程，包括：生產工藝規程；標準操作規程（產品相關生產操作規程、設備操作規程、原輔料取樣檢驗操作規程）；原批準的質量標準和申報的質量標準；空白批生產記錄（批生產主記錄）。

5.一致性評價工作所涉及的所有生產批次（含BE批、工藝驗證批等）相關記錄，包括：批生產記錄；批檢驗記錄；穩定性試驗記錄；儀器設備使用記錄；紙質圖譜及電子圖譜。

6.工藝驗證方案和報告，以及設備確認、批量、清潔驗證情況。

7.藥品所有生產批次（含BE批、工藝驗證批）的供應商檔案。

8.藥品所有生產批次（含BE批、工藝驗證批）的物料臺賬及相關單據。

9.BE批的體外評價資料。

10.溶出度儀的驗證資料。

11.藥品所有生產批次的剩余樣品情況（不應銷毀）。

12.近三年產品年度質量回顧報告。

13.近3年該品種生產線接受境內外檢查機構檢查情況及整改資料。

 

一致性評價生產現場檢查的主要內容

 

1、機構和人員

 

企業應建立藥品生產和質量管理組織機構，并能夠確保各級部門和人員正確履行職責。

相關重點

（1）組織機構圖是否涵蓋了生產、質量、倉儲、設備等方面的內容

（2）研發、生產人員的數量級資質

（3）質量管理部門的職責、生產管理部門的職責

（4）變更、偏差、CAPA管理制度

參與樣品批量生產的各級人員，包括物料、樣品生產、質量檢驗、質量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力

相關重點

（1）各級人員是否能對新增品種的物料管理，樣品生產及質量檢驗熟練掌握；對發現的問題能否判斷并及時處理。

（2）是否有書面的形式規定了所有從事生產人員的責任。

樣品批量生產前上述人員是否進行過與本產品和質量控制有關的培訓及藥物GMP培訓，并有培訓記錄。

相關要點：

培訓記錄的完整性，是否有關于申報品種相關的培訓內容

 

2、廠房與設備

 

生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等應滿足樣品批量生產的要求。

（1）現場檢查是否有本產品的生產條件；

（2）倉儲是否符合本品的儲存條件

生產批量應與實際生產條件和能力匹配

（1）動態生產的批量應與現場生產設備相適應

（2）現場生產設備的型號、容量等關鍵指標要與申報資料中一致，不得使用未經申報的設備生產樣品

（3）批量的大小與現場設施、設備相適應

非專有生產線的，應充分評估新增產品與原有產品安全生產方面的風險，并能有效防止交叉污染

對新增品種所使用的設備進行清潔驗證，清潔方法驗證。風險評估人員差錯、生產管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過濾器是否混用等多環節評估分析。

一致性評價，原有廠房、設施等做了變更的、應按照要求經過必要的確認或驗證

 

3、原輔料與包材

 

是否制定原輔料和包裝材料的購入、儲存、發放、使用等管理制定并嚴格執行。

相關重點

（1）現場檢查時查看上述規章制度，并對其實際執行情況進行檢查

（2）物料應建立臺賬和貨位卡，物料存放位置和數量等應與貨位卡標明的一致

（3）應按照各種物料的儲存要求存放，并防止交叉污染

對起始物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料進行供應商進行審計，并建立供應商檔案

（1）是否經質量管理部門批準

（2）是否建立了關鍵物料供應商評價制度，必須證明供應商能夠穩定提供符合質量標準的物料

（3）若供應商不是生產廠，是否有原始生產廠家的資料

批量生產過程中使用的物料必須有合法來源，與注冊申報資料中載明的是否一致

（1）物料的發票、購貨合同、藥品注冊證、進口藥品注冊證、檢驗報告等材料

（2）倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致

應制定原輔料、包裝材料的內控標準、取樣規程

相關重點

（1）對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應有檢驗規程、sop、原始記錄和檢驗報告書等文件

（2）對樣品的抽樣、檢驗等過程進行檢查，如抽查某物料的進貨量、件數、取樣時間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、儲存和分發的情況

（3）庫房設置取樣間，潔凈級別，是否有監測和驗證數據

 

4、樣品批量生產過程

 

工藝規程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容一致

要有詳細的工藝步驟（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等），要注意中間體的控制與限度。

工藝驗證數據應支持批量生產的關鍵工藝參數

檢查三批產品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩定，特別要看這三批產品生產過程中出現的偏差及處理意見。

檢查三批驗證產品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產的偏差

應進行清潔驗證

有無清潔驗證規程，規程中是否規定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經清潔后設備可貯存的最長時間。

同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規定和記錄

生產現場操作人員應按照工藝規程、崗位SOP的要求進行操作

現場查看操作人員是否按照文件規定進行各項操作，操作的熟練程度。

對生產過程中出現的問題能不能及時處理，操作過程中是否有違反GMP相關規定的情況。

批生產記錄應真實、完整、及時。

生產以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的操作人、復核人的簽名；

已生產批次樣品的使用量、庫存量與實際生產量是否一致；樣品生產使用的物料量、庫存量與總量是否吻合

 

5、QC實驗室

 

否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器、設備、標準物質等。要點：從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查；標準品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致。

檢驗儀器、設備是否經過校驗，儀器是否有使用記錄。

要點：查看儀器校驗記錄、證書等證明性文件；查看儀器使用記錄。

是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規定，要點：不能做到全檢的應有委托檢驗合同（協議）

質量控制部門是否具有與樣品檢驗相關的文件

要點：與申報資料一致的質量標準；取樣規程和記錄；申報品種的檢驗操作規程和記錄；申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料。

是否按規定留樣并進行穩定性考察

要點：穩定性考察留樣應足夠，建議長期保存；穩定性試驗方案應與申報資料一致：包括影響因素、加速試驗、長期穩定性試驗條件、考察指標、樣品包裝材料等；及時對穩定性考察作記錄。

 

一致性評價生產現場檢查的要點

 

1、一致性

 

關注申報資料與藥學研究、體外評價、生物等效性研究和臨床研究及實際生產過程中原輔料及內包裝材料的來源、成品處方與生產工藝、生產批量的一致性。

 

2、物料系統

 

主要圍繞物料的采購、接收、貯存、檢驗、放行、發放、使用、退庫、銷毀全過程進行的檢查。

 

3、生產系統

 

檢查主要圍繞生產過程中生產工藝處方與申報資料一致性、近期的批生產記錄及相關的物料發放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。

關注生產環境、設備、設施是否符合品種生產的要求，關鍵生產設備生產能力是否與品種批量生產相匹配及相關的工藝驗證情況。

 

4、質量控制與質量保證系統

 

除對實驗室常規檢查外，應重點關注產品年度質量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗證、藥物溶出度儀確認、穩定性考察情況、關鍵質量屬性研究數據。

 

5、數據可靠性

 

關注申報資料中數據的真實性與可靠性，申報數據與原始數據的一致性，確保準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久。

 

參比制劑和對照品

 

原始證明性材料是否符合要求，臺賬是否完整；是否考察了與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關物質等。

藥典對照品、其他來源的外購對照品或自制對照品的來源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對照品，是否有完整的標化記錄。

 

數據可靠性

 

1.計算機系統的用戶分級管理與權限設置是否合理。

2.計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。

3.原始電子數據是否與申報的紙質數據一致。

4.質量研究及穩定性試驗原始試驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現象；是否存在修改進樣時間，刪除不合格數據等問題；

IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數據挖掘名和數據采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。

5.是否制定了相關規定對數據的產生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進行管理。

以上為一致性評價現場檢查中應注意問題的匯總，希望對你有所幫助。