摘要：近年來，科學技術的飛速發(fā)展，為藥物合成工藝水平的快速提升提供了有力保障，針對藥物處理技術越趨合理化、科學化。本研究中針對藥物凍干技術進行分析，闡述凍干技術特點，最后針對藥物凍干工藝設計優(yōu)化進行深入研究，并且以注射用美拉唑鈉凍干粉針劑作為研究對象，闡述其具體優(yōu)化方法，通過實驗研究，證明該品種滿足凍干粉針劑的各項指標需求。

近年來隨科學技術的發(fā)展，藥物處理技術逐漸完善，藥物經過處理之后可提升藥物保存時間，確保藥物不變質，能夠在規(guī)定時間內發(fā)揮其作用。藥物凍干工藝是藥物處理的關鍵技術，藥物進行凍干之后通常會呈現(xiàn)多孔形狀，便于長時間保存，同時能夠進行水分重新吸收，利于恢復藥物活性，因此，在口服以及速溶藥物中凍干技術具有廣泛的應用，并且在固體蛋白質以及藥物包埋體脂質體制備中凍干技術的應用范圍較廣。20 世紀80 年代，人們不斷擴大藥物需求量，因此藥物凍干技術獲得快速發(fā)展，并且在藥物凍干損傷、保護機制方面獲得一定成就。由于藥物凍干工藝本身涉及多項學科內容，在實際應用過程中還存在很多問題，在本研究中，主要以注射用美拉唑鈉這種凍干劑作為研究對象，闡述其藥物凍干工藝流程方法。

1 藥物凍干工藝

從其概念上來看，藥物凍干工藝是指能夠穩(wěn)定進行物質干燥的過程，在這一過程中藥物溶液會結晶，形成相關結構之后，通過深化解析將溶液數(shù)量減小至無法維持生物生長或化學反應的程度。針對藥物采用凍干工藝其能夠保留原有的理化性質、生理活性，降低藥物有效成分損失，并且凍干藥物制劑通常具有多孔和疏松結構，能夠使藥物快速恢復其活性以及水分。凍干制劑含有較低水量，利于長期保存，因此藥物凍干工藝是藥物干燥的有效方法，在采用藥物凍干過程中需要滿足下列條件: 第一，藥物固化時其溫度應當介于設備允許范圍內; 第二，藥物崩解溫度也需要處于設備允許范圍內; 第三，水結晶度應當高于0.5。

2 藥物凍干工藝原理及特點分析

藥物凍干工藝主要是指處于較低溫度條件下進行藥物溶液凍結，之后在真空下進行升華和干燥處理，去除藥物溶液的冰晶之后需要進行后續(xù)化學解析干燥過程，以去除多余的結合水。在這一過程中需要按照下列步驟完成: 第一，提前準備好相關藥物; 第二，預凍; 第三，進行藥物升華干燥; 第四，第二次解析干燥; 第五，進行藥物密封保存。按照上述步驟完成相應的藥物凍干，能夠使藥物在室溫條件下長期避光保存。在藥物使用時可加入適當溶劑使其溶解，即能夠使藥物恢復原有狀態(tài)，相比其他更多方式來說，藥物凍干工藝具有顯著優(yōu)勢，具體體現(xiàn)于以下幾點: 第一，在凍干藥物之前需要進行藥液分裝，能夠確保藥劑劑量準確; 第二，在處于較低溫度條件下能夠有效保存藥物熱敏物質; 第三，在處于低壓條件下通過凍干技術能夠使藥物避免出現(xiàn)氧化和變質問題，同時還能夠有效抑制藥物中的細菌生長，起到有效抑菌效果; 第四，藥物凍干過程中凍結會形成一定疏松結構，干燥之后可使藥物恢復原有顏色、形狀; 第五，凍干藥物具有良好復水性，能夠快速進行吸水并恢復原有形態(tài); 第六，凍干藥物可徹底脫水，其藥物中含水量相對較低，能夠實現(xiàn)長期運輸保存。雖然藥物凍干工藝具有上述優(yōu)點，然而該技術需要較長的干燥時間且干燥效率低，凍干設備投資成本高，在整個凍干過程中存在一定能耗等問題，需要對藥物凍干技術進行工藝優(yōu)化改進，以更好地促進藥物凍干技術的發(fā)展。

3 藥物凍干技術在制藥工藝的應用及優(yōu)化

(1) 藥物制備環(huán)節(jié)。

通常在制藥之前藥物準備工序是重要環(huán)節(jié)，在制藥過程中影響藥品凍干因素較多，具體包括: 藥液原有的生物活性、制作中的共溶點、準備藥液固液比例，因此在制藥之前需要檢查各個事項并進行實驗分析，更好地提升在制藥加工過程中藥品的藥效，能夠盡可能降低干擾率。

(2) 藥液預凍環(huán)節(jié)。

在制藥過程中藥液預凍也是整個藥物凍干技術的關鍵環(huán)節(jié)，可通過預凍將藥液自由水以及霧化結合水實現(xiàn)固化，確保藥品結構不會被破壞，并且能夠在長時間內確保藥物的穩(wěn)定性、活性。如果預凍失敗會使藥品冰凍不牢固，進而在預凍過程中藥品所形成的冰晶大小、形狀均會受到影響，對于后續(xù)升華干燥以及解吸干燥來說影響也是比較大的，最終會影響整個藥品質量。現(xiàn)有的藥液預凍技術包括兩種方式: 第一，全域過冷結晶; 第二為定向結晶。全域過冷結晶是指將藥液全部裝入某個容器實現(xiàn)凍結，定向結晶是將藥液部分裝入容器進行凍結，兩種方法凍結條件相同，但冷凍速率不同。全域凍結中包含快速和慢速凍結兩種方法，快速凍結的藥品會存在較小冰晶，且不會出現(xiàn)濃縮現(xiàn)象，但是會存在不完全凍結的問題，而對于慢速凍結藥品其會產生較大冰晶，雖不會出現(xiàn)不完全凍結現(xiàn)象，但會出現(xiàn)濃縮。相比全域過冷結晶來說，采用定向結晶進行藥品凍干其凍干速度較快，然而在具體操作過程中要求工作人員具有較高技術水平。預凍環(huán)節(jié)過程中影響藥液預凍的因素較多，包括未有效控制溫度，退火操作不正確以及在藥液冰結過程中存在水溶質效應或機械效應等。因此，基于預凍條件基礎上對于企業(yè)來說，還需要強化藥業(yè)玻璃化凍結設置，能夠在凍結中正確使用藥劑產品保護劑，及時合理調整溫度進而確保最終藥品質量。

(3) 升華干燥。

在藥物凍干技術中干燥包括兩個過程:

第一，升華干燥; 第二，解析干燥。在解析干燥之前需要經過升華干燥，主要是去除藥品在預凍環(huán)節(jié)中形成的自由水，而解析干燥主要是全部去除升華干燥剩余的結合水。升華干燥之前需要將經過預凍之后的藥料置于凍干箱中，啟動冷凍干燥器中泵裝置，主要是為補水器以及干燥箱提供對應真空度，此外加熱使藥料冰晶升華達到相應的熱度。在藥料升華時，如果真空度過高或者過低均會影響熱度，傳導效率以及輸送情況，沒有合理控制溫度將會影響藥料升華效率速度，因此在藥料升華過程中，應當使其真空度保持10~30 帕，加熱板溫度應當控制在零下10℃到10℃之間，補水器溫度應當?shù)陀诹阆?℃。在關注其真空度以及溫度的過程中，還需要注意共溶點，凍干機的性能，加熱板溫度等，同時注意藥料放置厚度，應當使其均勻鋪放在加熱板上、在升華過程中為防止藥品升華干燥不成功，其需要實時觀察和調控升華干燥時影響藥品升華的各項因素。

(4) 解析干燥。

在升華干燥之后需要經過藥物解析，干燥主要是去除經升華之后藥品殘留水分，完成升華干燥之后藥品仍然會存在10%結構水，或者在藥品中殘留部分物化結合水，需要通過解析的過程實現(xiàn)藥物干燥以徹底去除殘存的結構水。在解析之前需要提高加熱板溫度，藥品溫度控制應當在良好調控加熱板調試，控制箱真空度等多種環(huán)節(jié)進行把握，同時應當將控制箱的溫度保持在10 ～ 30 帕，在解析完成前兩小時需要調試凍干箱真空度，使其持續(xù)維持在2 ～ 3 帕，該真空度應當持續(xù)維持，最終完成解析。解析干燥效果成敗影響因素較多，包括解析時間共溶點，霧化結合水比例，機器性能，凍干箱真空度等。

(5) 密封保存。

完成冷凍干燥之后需要進行藥品密封保存，其也是整個藥物凍干工藝的重要環(huán)節(jié)，經過凍干之后藥品保留原有生物活性，因此如何選擇合適的密封保存方式是十分重要的。作為制藥企業(yè)來說應當引起高度重視，在密封裝置設計過程中需要考慮實用性，藥品穩(wěn)定性，確保在規(guī)定時間內保證藥品質量，并且結合具體凍干藥品性狀、裝置，在最后操作時需要按照有關規(guī)范流程進行。

4 注射用美拉唑鈉凍干粉

美拉唑是瑞典合成的苯苯米唑衍生物，也是新型抗消炎性潰瘍藥物，能夠有選擇性抑制胃壁細胞H-k ATP 酶，更好的抑制胃酸分泌。目前該藥物主要用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍等多種疾病的治療。注射劑是臨床常用劑型，具有快速藥效，能夠有效降低胃腸道黏膜刺激性，避免口服進行的首過效應等，而注射劑凍干粉針劑易于儲存，運輸，能夠確保無菌無熱源。在本研究中主要針對注射用美拉唑鈉40 毫克凍干粉針劑的處方設計及優(yōu)化進行分析。

(1) 溶劑確定，可參照國家藥品標準對美拉唑鈉的原料性質，通過資料查閱其能夠在水中易溶，在乙醇甲醛略溶，不溶于乙醚。經過實驗之后，40 毫克美拉唑鈉能夠在0.5 毫升無菌水中溶解，并且放置多日不析出，加入填充劑，使其制備成凍干粉針劑，重新溶解之后，PH 介于10.1 ～ 11.1 之間，利于人體靜脈注射。因此采用無菌注射用水作為溶劑是滿足藥物制劑需求的，可將其作為溶劑最佳方案。

(2) 凍干體積的確定，在確定凍干體積時應當在可溶解主要的基礎上易于凍干成型，通過實驗40 毫克美拉唑鈉可在0．5 毫升注射用水中溶解，同時需要加入填充劑，為確保溶解且使其易于形成凍干制劑，因此選擇2 毫升凍干體積。

(3) 篩選填充劑，填充劑能夠使制劑易于凍干，并且保持良好外形、機械強度，在本研究中分別選擇右旋糖苷以及甘露醇分別考察樣品含水量、機械強度、溶解性和成型性，選出最佳填充劑，具體效果如表1 所示:

根據(jù)該表可以發(fā)現(xiàn)選擇甘露醇作為藥物凍干填充劑，在藥物成型性、溶解性等方面較為理想，而其指標是與右旋酐糖作為填充劑基本一致的，因此最終選擇甘露醇作為填充劑。( 4) 甘露醇的用量確定，通過實驗確定甘露醇為填充劑，后續(xù)進行用量確定，由于用量不同會影響產品機械強度、溶解度、含水量、成型性，因此在工工藝優(yōu)化中選擇每瓶0.1 克和0.5 克用量進行測試，分別考察凍干品不同指標以確定最佳用量。如表2 所示:

根據(jù)該表可發(fā)，在處于相同凍干條件下，采用0．15 克甘露醇相比0．1 克甘露醇用量在產品成型、機械強度方面要好，而兩種用量在含水量溶解性方面基本一致，并且可符合凍干粉針劑制備要求。為確保產品質量，最終選擇0．15 克甘露醇用量為最佳用量。

5 小結

總而言之，藥物凍干工藝對藥物保存具有十分重要的意義，能夠有效降低藥物有效成分，但該技術造價較高，因此后續(xù)還需要對藥物凍干工藝進行進深入研究，不斷提升工藝、效率降低成本，同時還需要借鑒國內外先進經驗，改進和優(yōu)化藥物凍干工藝，能夠有效提升藥物使用性能，更好地促進藥物制劑發(fā)展。