概述

螺環化合物具有剛性結構，結構穩定，存在端基異構效應、螺共軛以及螺超共軛等一般有機化合物不具備的特殊性質。螺環結構與單環結構或者平面的芳香結構相比，擁有更大的空間三維結構(圖1)；雜環螺環結構也被當作某些基團的生物電子等排體，能在一定程度上改變藥物分子的水溶性、親脂性、優勢構象和ADMET性質，使優化后的先導分子更容易成藥[1]。因此，螺環化合物在藥物研發中占據非常重要的地位。不同尺寸和環系的螺環具有豐富的三維立體結構，從而提供了改善藥效的可能性和藥物專利的創新性；既可以突破現有藥物的專利，又能用于設計全新結構或者骨架的小分子化合物[2]。

圖1 簡單螺環化合物骨架

從近年來在藥物化學期刊上發表的文章數量中觀察到，以“spiro”為關鍵詞的出版物數量逐年增多，08年達到峰值之后緩慢下降，這說明螺環化合物已經成為現代藥物研發的重要方向(圖2)[3]。

圖2 藥物化學期刊中以“spiro”為關鍵詞的出版物數量[3]

螺環化合物的多樣性、立體構型對藥物性質的影響

常見的螺環骨架由碳、氮、氧和硫等元素組成。除了這幾種元素外，其他元素是比較少見的[4]。Tacke等人研究報道了一種含硅的螺環骨架(圖3)，作為σ1配體表現出了很好的選擇性和效果。他們合成了1,2,3,4-四氫-1,4-硅羅[萘-1,4-哌啶]衍生物并與碳類似物進行了比較。利用單晶x射線衍射研究，可以觀察到結構上的差異，由于碳(0.77 Å)和硅(1.17 Å)的共價半徑不同，硅烷衍生物表現出了較高的σ1親和力和較低的σ2親和力，從而增加了選擇性，這是由于C/Si交換引起的形狀和構象行為的結構差異造成的[5] 。

圖3 含硅的螺環化合物[4]

Zhao等人開發了一系列新的螺環砜類γ-分泌酶(GS)抑制劑。該抑制劑降低了Aβ肽的產生，表現出了很好抑制活性。環狀膦酸酯的修飾也產生了一種在大鼠中具有良好藥代動力學特征的有效抑制劑(圖4)[6]。

圖4 含磷的螺環化合物[5]

含硼的螺環化合物也具有潛在醫療用途，硼的優勢作用是它的空p軌道，它可以共價結合目標蛋白，例如與目標蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基結合。Natsutani等人合成了含硼的螺環骨架，對其在人肝微粒體(HLMs)中的親脂性和代謝穩定性進行了評價。研究表明該螺環化合物的log P值低于4，具有良好的穩定性圖5[7]。

圖5 含硼的螺環化合物[6]

螺環化合物的構型會極大地影響親和作用從而影響藥物性質。Zhou等開發了一種新的登革病毒(DENV)抑制劑，在登革病毒高通量表型篩選中發現了目標螺環化合物的外消旋體，其對DENV表現出活性。這種含有螺旋吡唑吡啶酮骨架的抑制劑可以通過非結構蛋白4B (NS4B)抑制DENV的復制。通過手性高效液相色譜法對映體進行分離后發現，(R)-構型抑制劑的體外活性是(S)-對映體的225倍(圖6)[8]。

圖6 吡唑吡啶酮螺旋骨架化合物

Tai等開發了一系列哌啶惡唑烷酮螺環骨架化合物，用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的復制，研究該螺環化合物不同立體構型對抗HCV活性(1a和1b復制子)的影響。測試結果表明，四種非對映體中有三種是有效的，只有一種非對映體無效(圖7)[9]。

圖7 哌啶惡唑烷酮螺環骨架化合物

螺環在藥物結構設計中的應用

藥物設計的進展很大程度上依賴于x射線晶體學、核磁共振或電子顯微鏡所確定的配體-蛋白復合物的生物活性構象，這使得螺環骨架的合理應用成為可能。生物活性信息包含了二面角和分子內的相互作用等信息。利用這些信息，可以引入剛性螺環骨架，取代可旋轉的鍵，同時保留原有官能團特性。在這方面，將螺環應用于柔性配體的類似物(如肽)的設計是很有吸引力的。螺環的硬化不僅可以用來優化藥效，而且可以用于合理地提高藥效和ADME特性[10]。

Caenepeel等人在MCL-1抑制劑的優化過程中，在結構設計方面做出了大量努力。非螺環抑制劑IC50為0.3 μM，該結構中2,4-二氯苯取代基以112°的二面角占據了一個緊密的疏水口袋，螺環抑制劑的引入將苯基部分的旋轉限制在107°的二面角，使藥效提高了10倍(圖8)[11]。

圖8 藥物結構引入螺環的應用[10]

螺環在選擇性優化方面的應用

藥物設計中引入螺環后，盡管藥效會適度增加或降低，但是選擇性會顯著提高。Reilly等人研究了多巴胺D3受體拮抗劑中不同螺環骨架對哌嗪核心的替代[12]。研究發現盡管有些片段具有螺環骨架，其活性卻比哌嗪類似物降低了100多倍，但與相關的多巴胺D2受體作用相比，其選擇性增加了10倍 (圖9)。在進一步優化的過程中，通過對一組特定的胺受體的結合親和力的測量，發現螺環骨架與哌嗪核選擇性比為905倍，說明螺環化合物的選擇性更好[13]。

圖9 選擇性多巴胺D3受體拮抗劑[12]

螺環骨架化合物的未來發展展望

螺環骨架在藥物化學中應用廣泛，近年來合成方法的發展使得螺環在藥物化學中不斷引入和增加。目前，多種多樣的反應途徑可用于制備所需要的螺環骨架，促進螺環系統的多樣性。然而，它們的潛力尚未得到全部開發，系統探索螺環化學空間的方法仍處于起步階段。螺環化產生的剛性增加是影響藥效和選擇性重要的因素。雖然到目前為止開發最廣泛的螺環骨架大都涉及的是5元環和6元環，但藥物化學家認為在未來將看到更多的螺環系列被開發，包括更多的4元環和7元環。即使在spiro[3.3]環系中，其多樣性也比通常認為的要大得多。要充分發揮螺環的潛力，還必須有能力控制螺旋環上的多個立體中心。因為在一個商業藥物發現的環境中，涉及多個立體中心的化學研究可能是非常有挑戰的。各種穩健的合成方法在學術界的發展，以及合成砌塊的商業可用性，將加速立體化學復雜螺環在藥物發現中的應用。

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參考文獻

[1] J. Med. Chem. 2020, 63 (22), 13291-13315.

[2] Drug Discovery Today. 2020, 25, 1839-1845.

[3] J. Med. Chem. 2021, 64, 150−183.

[4] J. Am.Chem. Soc. 2011, 133 (35), 13844-13847.

[5] ChemMedChem 2012, 7 (3), 523-532.

[6] J. Med. Chem. 2015, 58(22), 8806-8817.

[7] Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013, 110(4), 295-304.

[8] ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6 (3), 344-348.

[9] Bioorg. Med.Chem. Lett. 2014, 24 (10), 2288-2294.

[10] J. Med. Chem. 2008, 51(1), 173-177.

[11] Chem.Biol. 2014, 21 (9), 1102-1114.

[12] J. Med. Chem. 2017, 60 (23), 9905-9910.

[13] J. Med. Chem. 2019, 62 (10), 5132-5147