在藥物生產過程中，各種原輔料對于最終產品質量起著至關重要的作用，是藥物安全性和有效性的前提和基礎。基于藥品安全性的考慮，各國根據良好作業規范（GMP）的要求，建立了原輔料接收、鑒別、儲存、搬運、操作、取樣、測試、批準或者拒收的詳細標準。如何按照 GMP 的要求，建立企業自己的原輔料質量管理流程，是醫藥生產企業管理人員必須面對的一個問題。

作為醫藥行業從業者，大家是否經常會面臨以下問題的困擾？

所有原輔料都必須鑒別嗎？

100% 鑒別還是抽樣鑒別？

用什么方式鑒別？

有沒有簡單高效的方式實現 100% 鑒別？

要回答這些問題，我們首先來看一下主要國家和組織的 GMP 規范是怎么說的。

不同國家的 GMP 規范解讀

1. 中國

GMP 第一百一十條 應當制定相應的操作規程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤；

GMP 附件 3 取樣 第十五條 應當對每批物料至少做一項鑒別試驗，如原料藥生產企業有供應商審計系統時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。

解讀：中國 GMP 規范要求對每批物料至少做一項鑒別試驗，但是沒有明確要求對每包物料都做鑒別。GMP 規范中同時也提到，企業應當制定相應的操作規程，采用核對或者檢驗等適當措施，確保每一包裝內的原輔料正確無誤。

雖然藥檢系統曾經提過“包包檢”的概念，但是在現實中，很多企業沒有嚴格貫徹執行，行業內也沒有形成統一的鑒別做法。企業通常會依據對供應商的審計、日常管理、過往質量的經驗，以及根據物料的不同，制定相應的控制手段，在核對物料標簽的基礎上抽樣鑒別或者對每一最小包裝執行 100% 鑒別，以避免物料誤用。對于高風險制劑（注射劑、生物制品、血液制品等）的原輔料通常會實行 100% 鑒別。

2. 美國

美國 FDA 現行藥品生產質量管理規范 cGMP（21CFR Part211）第 84 條提到：至少應進行一項測試以驗證藥物各成分的身份。如果存在特定的身份測試方法，則應使用。

每次收到的每批貨物的代表性樣品應收集起來進行測試或檢驗。應取樣的容器數量以及從每個容器中取出的物料的數量應基于適當的標準，例如成分變動性的統計學標準，置信度和所需的精確度，供應商的過往質量歷史，分析所需的數量以及 211.170 要求的留樣數量。

解讀：FDA 要求對原輔料做鑒別項，但是按照統計學規則抽檢也是符合法規的。

3. 歐盟、韓國

歐盟 GMP 附錄八 原輔料和包裝材料的取樣 和 韓國 GMP 附件 6 起始物料和包裝材料的取樣 的內容基本一致：

只有對每一個包裝容器中的樣品都進行鑒別試驗后，才能確認整批物料的鑒別正確無誤。只有通過驗證建立了規程，能確保原輔材料的每一個包裝的貼簽不可能出現差錯時，才允許對批的一部分容器進行取樣。

對于原輔材料是由中間商如經紀人供貨，生產源頭不詳或未經審計以及風險性要求較高的制劑的原輔料，例如：用于生產注射類藥品的原輔材料。則需要 100% 鑒別。

解讀：歐盟和韓國原則上是要求對原輔料 100% 鑒別的，對于抽樣鑒別的場合有非常明確的要求。

4. 日本

日本于 2012 年向國際藥品認證合作組織（PIC/S）遞交了成員資格申請，以保證在較高水平上執行國際認可的 GMP 規則，并于 2013 年 8 月修訂了相應的 GMP 執行通知，要求基本上與 PIC/S 相通。

不同組織的 GMP 規范解讀

1. WHO

世界衛生組織（WHO） GMP 第十四章 物料 之 14.14：應有合適的程序或措施保證每一個包裝內的起始物料的一致性；

WHO GMP 第十七章 質量控制 之 17.15：每一包裝的原料都應抽取樣品進行鑒別試驗。

解讀：WHO 明確要求原料需要 100% 鑒別。

2. PIC/S

國際藥品認證合作組織（PIC/S）成立于 1995 年 11 月 2 日，其宗旨是以統一的標準實施藥品 GMP 認證，在自愿的基礎上，各成員國相互承認官方 GMP 認證報告，以降低藥品流通的非關稅貿易壁壘，節省人力、時間和物質成本。

解讀：PIC/S PE 009-13 Annex 8 中關于采樣和鑒別的要求與 歐盟 GMP 附錄八 的要求基本一致。

3. ICH

各國對藥品注冊要求的不同，阻礙了國際技術和貿易交流，造成了社會資源浪費。因此，美國、日本和歐盟的政府藥品管理部門和制藥行業為了更好地管理藥品，推行藥品注冊制度，在 1990 年發起成立了人用藥物注冊技術要求國際協調會議（ICH）。

解讀： ICH Q7A 活性藥物成分（API）的 GMP 指南 中關于來料檢測的要求與 FDA 21CFR Part211 類似。

綜上所述，原輔料鑒別項目都是要做的，但在鑒別范圍上仍有區別：歐盟、日本、韓國、WHO 和 PIC/S 原則上要求對原輔料 100% 鑒別，這包括在這些國家和地區生產和銷售的藥物；在中國、美國和 ICH 規范中，可以采取抽檢的方式來執行原輔料的鑒別的，但在制藥行業越來越重視風險管理和風險評估的情況下，原輔料 100% 鑒別是大勢所趨。

原輔料常用鑒別技術

GMP 規范基本要求對原輔料至少做一項鑒別試驗，而沒有指定具體的鑒別方式。藥物生產企業通常是根據原輔料的特性，采用一種專屬性強、操作簡便和快速的鑒別方法。光譜技術，尤其是中紅外、近紅外和拉曼光譜技術，憑借定性準確、操作簡單，購置和使用成本較低等優勢，被廣泛應用于原輔料的鑒別。

中紅外可以提供化合物的指紋譜圖，與標準譜圖或對照品的紅外光譜圖對比，可以對化合物主成分準確定性，并且對于粉末、液體、凝膠、包材，甚至是氣體樣品等普遍適用，在抽樣并送樣到實驗室鑒別的方式下被普遍使用。由于壓片制樣和液體池裝樣較為復雜，通常 5- 10 分鐘才能完成一個樣品的檢測，在高通量測試、100% 鑒別和藥品在隔離區現場檢測等情況下，中紅外光譜儀就顯得捉襟見肘了。

近紅外是中紅外的倍頻，需要比較復雜的建模過程才可以用于化合物的鑒別，光譜峰較少，峰形較寬，光譜的專屬性較弱，并且模型的穩定性受到顆粒度以及環境濕度等因素的影響，有時候會出現誤判的情況。由于其對透明包裝材料具有一定的穿透效果，可以部分實現不拆包裝檢測，所以有時候用于原輔料的 100% 鑒別。

拉曼光譜與中紅外類似，包含樣品化學鍵振動模式的信息，可以確定化合物的結構信息?，F代拉曼光譜對于液體、固體甚至氣體都可以實現快速可靠的檢測，分析時間從數秒到數分鐘，操作非常簡便。與中紅外相比，拉曼光譜不容易受到水分的干擾，無需樣品制備，可以穿透透明的包裝，甚至是不透明的包裝材料，直接鑒別內容物，因而在現代制藥行業原輔料鑒別，特別是 100% 鑒別的場合，應用日漸普遍。