導讀

單克隆抗體、mRNA/DNA疫苗、CAR-T細胞等是時下流行的生物制品，在疾病預防、治療領域發揮著重要作用。這些技術大多起源于20世紀80年代，既相互獨立，又協同發展，共同為人類健康保駕護航。今天，在這里，想以問答的形式給大家簡單介紹一下單克隆抗體藥物（mAbs）的發展情況，此類藥物在自身免疫病以及癌癥治療中發揮著舉足輕重的作用。

1：mAbs是什么？

圖片來源: BMC Medicine

單克隆抗體（monoclonal antibody, mAb）是B細胞產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。用來鑒別和清除外源物質如細菌、病毒等的一種“Y”形免疫球蛋白。單一B細胞的一生中僅能編碼一種抗體。通常，天然抗體由兩條重鏈（H鏈）和兩條輕鏈（L鏈）構成。重鏈較長、相對分子量較大；輕鏈較短、相對分子量較小；鏈間由二硫鍵和非共價鍵連接形成一個的單體分子。

整個抗體還可進一步分為恒定區（C區）和可變區（V區）兩部分。正是由于自然界五花八門的病原體和病毒，而他們的的表面又存在諸多不同的免疫原，所以抗體要識別它們，其“Y”形結構的可變區部分也相應是千變萬化的。其中，在可變區內有一小部分區域的氨基酸序列非常容易發生突變，稱之為高變區。高變區的氨基酸序列就決定了該抗體結合相應抗原的特異性。

2：mAbs制備中最重要的技術是什么？

是1975年開發的雜交瘤技術。得益于該技術，mAbs才實現了大量制備，用于基礎研究，并具備臨床轉化能力，開啟了單克隆抗體藥物開發的新紀元。一般原理是將B淋巴細胞和骨髓細胞融合，即可形成在體外長期存活并分泌免疫蛋白的雜交瘤細胞。通過克隆化可得到來自單個雜交瘤細胞的單克隆系，即雜交瘤細胞系，它所產生的抗體是針對同一抗原結合位點的單克隆抗體。

圖片來源：安必奇生物

 3：mAbs開發經歷了哪四個階段？

單克隆抗體的發展經歷了：鼠源性單克隆抗體、人鼠嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體等四個階段。第一個階段的鼠源抗體免疫原較強，引起機體超強的免疫反應，因此后面的三個發展階段都是讓抗體更加偏向于人源化，盡可能減少免疫反應。

圖片來源：醫藥新浪

4：mAbs開發基礎和方向？

mAbs藥物開發基于對特定疾病發病機制的了解，對特定蛋白和分子在致病過程中的作用方式明確，如果符合上述2點，那么mAbs藥物將成為很好的治療選擇。mAbs藥物開發的方向除了新的產品以外，還包括對已有藥品新適應癥的開發。

5：mAbs藥物大致分幾類？

圖片來源：Wikimedia Commons

治療性mAbs大致分為3類：1、直接治療疾病的(裸naked)抗體。其在癌癥治療領域主要通過幾種機制發揮作用，即介導ADCC途徑；靶向癌細胞誘導凋亡；靶向腫瘤微環境；靶向免疫檢查點等。2、通過額外修飾提高抗體治療效果。如免疫細胞因子偶聯，ADC,放射性藥物偶聯，雙特異抗體，免疫脂質體等。（藥學速覽公眾號11.06推文-多肽牽手納米，助力腫瘤治療中列舉了大量相關實例，可供參考）。3、多重靶向，如雙特異性抗體等。

6：目前mAbs哪個領域產品最多？

圖片來源：creative-biolabs

FDA已審批上市79種治療性mAbs，其中30種用于癌癥治療。mAbs靶標越來越廣泛，以癌癥，免疫學，血液學疾病占主導。大部分mAbs有多個適應癥，其中至少1個與癌癥相關。包括淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤、結直腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸癌等。因此，癌癥領域可用于治療的mAbs產品最多。2018年美國批準了12款mAbs，這些產品中大多數以非癌癥適應癥獲批，也反映了mAbs作為其他疾病治療方法的高獲批率。

7：第一款mAbs是什么時候出現的？

1986年，美國FDA批準了第一款單抗藥物，活性成分muromonab-CD3 （通用名Orthoclone OKT3,1986-2010）。最早由Janssen-Cilag公司開發，生產和銷售，是唯一一個獲批上市的鼠源單抗藥物。其作為免疫抑制劑主要用于抑制器官移植時的排斥反應。因該藥開發時間較早，也是唯一一個沒有按照WHO單抗命名規則命名的單抗藥物。由于該藥副作用嚴重，同時受后續上市類似藥沖擊，導致市場日益萎縮，生產商于2010年對其進行退市處理（市場流通日期截止為2011年07月30日）。從Orthoclone OKT3上市到今天，抗體制備技術發生了顯著變化。時下的抗體藥物，特異性高，副作用小，如此才能滿足市場需求。

8：mAbs有多少，這幾年發展速度如何？

圖片來源：BioProcess International

全球至少有570種治療性mAbs進行臨床試驗，截止2019年12月，美國FDA已批準79種治療性單抗，這一數字仍在顯著提高，通過節點數字即可感受其發展速率。2008-2017年間，48種mAbs獲批，截止2017年末，有61款mAbs可供臨床使用。通過官網數據，2018-2019 年間，有18款新抗體獲批。治療性mAbs在疾病治療領域越來越重要。過去的25年，mAbs已經成為多種疾病的主要治療手段。技術的進步，使mAbs發現和開發更快、更有效率。

 9：mAbs油水到底有多大？

21世紀，生物藥逐漸超越化學藥，占領藥品市場。2018年，全球銷售排行前10的藥品中有8個是生物藥。過去5年中，抗體藥在藥品市場銷售中也名列前茅。2018年，全球治療性單抗市場估值1152億美元，2019年末提升至1500億美元，2025年有望達到3000億美元。治療性抗體藥物發展呈爆發式增長，已被批準用于治療各種人類疾病，包括癌癥、自身免疫、代謝和感染性疾病。2018年，多款單抗產品每年銷售額超過30億美元，另有6款超過60億美元(adalimumab,nivolumab,pembrolizumab,trastuzumab,bevacizumab,rituximab)，其中adalimumab（阿達木單抗）創下了生物藥銷售最高記錄，近199億美元。

10：哪些公司占領著當前mAbs市場？

mAbs市場盡管增長潛力巨大，新公司不太可能分得大量份額。目前mAbs市場主要被7家公司占據，基因泰克（30.8%）艾伯維（20.0%）強生（13.6%）百時美施貴寶（6.5%）默克（5.6%）諾華（5.5%）安進（4.9%）剩余公司占13%。

參考文獻：

https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-019-0592-z