一  、概述

 

透皮貼劑可將藥物透過皮膚表面非侵入性遞送到皮膚深部或循環系統，具有許多優于常規注射劑和口服制劑的優點，國內外已有多種透皮貼劑的上市產品。

 

透皮貼劑系指將原料藥物與適宜的材料制成的供黏貼在皮膚上的可產生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑，可將藥物透過人體皮膚表層，非侵入性遞送到皮膚深部或循環系統。

 

透皮貼劑具有許多優于常規注射劑和口服制劑的優點。

 

例如，可避免藥物與胃腸道不相容和首過代謝，減少消化道和肝的負擔; 避免血藥濃度的波動，保持有效的血漿濃度，盡量減少由于臨時過量引起的毒副作用; 由于透皮貼劑可減少給藥次數，并可隨時按治療要求給藥與終止用藥，且給藥方式簡單方便，可以幫助患者堅持藥物治療，方便患者自我管理，改善患者的適應性和依從性。

 

二  、透皮貼劑的類型

 

目前上市的透皮貼劑產品，根據其結構組成可分為貯庫型和骨架型。

 

貯庫型貼劑是將藥物和滲透促進劑完全包封在由藥物不可滲透的材料和速率控制聚合物膜組成的淺室中。

 

通過速率控制膜調控藥物分子的釋放來控制藥物的透皮速率，處方靈活性好，但生產工藝復雜。

 

使用中，若速率控制膜因故損壞，會造成大量藥物突然釋放，引發嚴重毒副反應，甚至引起患者死亡。

 

對于骨架型貼劑，一種是將藥物均勻分散在膠黏劑中，用溶劑澆注或熱熔涂敷法將藥物固定在不可滲透的層壓材料上，形成薄的含藥層，然后將含藥層直接黏附于皮膚上; 另一種是將藥物均勻分散在聚合物基質中，壓成具有一定面積和厚度的含藥層，將膠黏劑黏附在含藥層周圍或直接黏附在含藥層上，再黏附于皮膚上，利用膠黏劑、聚合物的特性控制藥物的釋放。

 

近年來，為避免患者風險，達到更好的緩控釋效果，市售貼劑產品越來越多的采用骨架型的結構設計。

 

三 、臨床應用范圍

 

已上市的透皮貼劑產品臨床應用范圍較廣，例如用于緩解各種疼痛、補充和調節激素水平、心腦血管的長期給藥、治療神經系統病變、戒煙、治療呼吸系統疾病等方面。

 

四  、質量控制現狀

 

2.1 各國藥典收載的貼劑品種的質量控制情況

 

由于透皮貼劑是較新的劑型，不同企業的處方工藝不同，質量控制方法差異較大，以各家企業自行擬定的質量控制標準為主，各國藥典收載的品種較少，如表3 所示。

各品種標準中的檢查項目不盡相同，但均會對產品的性狀、鑒別和含量進行規定。

 

在釋放度檢查項上存在很大差異。例如在《美國藥典》中，尼古丁透皮貼劑的藥物釋放檢查方法有4種，雌二醇透皮貼劑的藥物釋放檢查方法有3種，可樂定透皮貼劑的藥物釋放檢查方法有3種; 《日本藥局方》收載的品種藥物釋放檢查根據批準時的方法進行檢測，《英國藥典》中收載的品種和《中華人民共和國藥典》中吲哚美辛貼片均不檢測藥物釋放。

 

在有關物質檢查項上,《英國藥典》和《美國藥典》收載的品種均進行測定，而《日本藥局方》和《中華人民共和國藥典》收載的品種均不涉及。

 

2. 2 各國藥典及指導原則對透皮貼劑的質量要求

 

2. 2.1 《中華人民共和國藥典》

 

《中華人民共和國藥典》2000年版附錄中收載了透皮貼劑，《中華人民共和國藥典》2015年版四部，收載0121貼劑，檢測項目為含量均勻度、黏附力、微生物限度、釋放度等，必要時應對殘留溶劑進行檢查。

 

透皮貼劑黏附力的檢測將黏附力分為初黏力、持黏力和剝離強度。

 

在溶出度與釋放度測定0931中，收載有第四法槳碟法和第五法轉筒法測定貼劑產品的溶出度和釋放度，其中第四法槳碟法又分為大碟與小碟2種裝置。

 

2.2.2 《歐洲藥典》

 

《歐洲藥典》9.0版在貼劑/透皮產品通則中規定了含量均勻度檢查項、計量均勻性檢查項、釋放度檢查項。歐洲藥品管理局的指導原則中要求企業在提供的產品資料中加入黏附力、剝離力、內聚力、冷流等反映產品黏附性能力的檢測項目。在溶出度檢查法2.9.4中，使用槳碟法裝置、槳池法裝置和轉筒法裝置測定釋放度。

 

2.2.3 《美國藥典》

 

《美國藥典》第41版局部和透皮給藥產品質量通則中，要求對所有類型產品進行鑒別、含量測定、有關物質的檢測，在針對不同類型產品時，根據產品各論對產品含量均勻度、水分、微生物限度、抗氧化物、無菌、pH、粒徑、晶型等進行檢測。貼劑專項中收載的檢測項目有剝離黏附力實驗，保護層剝離實驗和黏性實驗，其中黏性實驗又分為探針法和滾球法。同時還對產品的冷流、剪切力/靜態剪切力、貯庫型貼劑完整性進行檢測。

 

 在藥物釋放〈724〉中，使用槳碟法裝置、轉筒法裝置和往復支架法裝置來衡量透皮貼劑中主成分的釋放過程。

 

2.2.4 《日本藥局方》

 

《日本藥局方》第17版對于貼劑黏附性的要求，增加了6.12黏附力測試和6.13釋放度測試。在黏附力測試中詳細介紹了剝離黏合實驗、傾斜球法實驗、滾球法、探針法的實驗操作過程。在釋放度測試中，采用槳碟法、轉筒法和縱向擴散池法測定釋放度。

 

2.3 關鍵質量屬性表征

 

透皮貼劑的體外釋放度和黏附力是產品質量的關鍵屬性。體外釋放度反映透皮貼劑制造工藝的穩定性和均勻性。黏附力反映透皮貼劑與皮膚黏附的牢固程度，進而影響透皮貼劑的安全性和有效性。

 

2.3.1 釋放度檢查法

 

從研發初期產品的處方篩選到后期產品的質量控制，透皮貼劑釋放度研究的開展遍及產品的整個生命周期，其中常用的方法如下。

 

槳碟法

 

與標準溶出度儀的攪拌槳裝置一起使用，根據藥典方法的不同，將相應尺寸的碟片裝置放在溶出杯相應的位置，如圖1 所示，將透皮貼劑釋藥面朝上放置在碟片裝置中，調整攪拌槳的位置與碟片保持( 25 ± 2) mm 的距離。碟片裝置一般由不銹鋼網碟組成，或由不銹鋼篩網和聚四氟乙烯鎖環構成。

轉筒法

 

與標準溶出度儀裝置一起使用，將攪拌槳換成轉筒組件，如圖2 所示。將透皮貼劑釋藥面朝外固定在轉筒外部，轉筒底部與容器底部間隔保持( 25 ± 2) mm 的距離，設定轉筒旋轉速度，藥物釋放到介質后根據對流原理進行混合。轉筒組件由不銹鋼筒構成，可根據貼劑尺寸大小選擇適配件加長轉筒，轉筒頂部有固定角度的4 條孔道，用于改善介質在溶出杯內的流動，使介質分布均勻。

往復支架法

 

該裝置最初是為透皮貼劑的測試而開發，可以保持溫度，提供上下攪動外力，設定運行周期。適用于需要改變介質且介質體積較小的自動化溶出測試。往復支架一般含此類裝置6 ～ 12排，每排6 ～ 12 個往復位置，每個位置均配備測試管，裝有介質，如圖3 所示，在貼劑檢測時，一般將貼劑固定于特氟龍材質的圓柱形往復支架上，釋藥面朝外。設置支架進行往復運動的行程、頻率、浸出時間和保持時間的周期，到達周期后制劑會被轉移到下一排新介質中繼續釋放。

縱向擴散池法

 

該裝置一般包括接收池、擴散池、取樣口、介質更換口、溫度控制夾套和螺旋攪拌子。其上部為擴散池，直接與空氣接觸，下部為接收池和螺旋攪拌子，如圖4 所示。將人、動物的皮膚或專用膜固定在擴散池與接收池之間，測定不同時間由擴散池透過到接收池溶液中的藥量，求出藥物對皮膚的釋放和滲透率。

 

《美國藥典》第23版收錄有槳碟法、轉筒法和往復支架法;《英國藥典》1998 年版收錄槳碟法、轉筒法和槳池法。《中華人民共和國藥典》2000年版收錄了透皮貼劑的釋放度檢查方法，并且只有槳碟法一種檢查裝置，且該裝置的尺寸較大，與美、英兩國藥典中的同類裝置相比存在明顯差異。

 

《中華人民共和國藥典》2015年版四部中對此進行了適當的改進，增加了槳碟法小碟裝置和轉筒法的裝置。

 

《日本藥局方》在第17版引入縱向擴散池法及判定標準，還原了最早測定離體釋放的方法，說明儀器制造水平大幅提升，可以保證數據的可靠性。

 

2.3.2 黏附力檢查法

 

黏附力的檢查為貼劑質量控制的重要因素，同樣受到較高的重視。

 

初黏力測定

 

①斜坡滾球法

 

通過貼劑能黏住最大鋼球的球號代表其黏性，該黏性只能反映出貼劑黏性表面與皮膚在輕微壓力接觸時對皮膚的黏附力，也等同于輕微壓力接觸情況下再次將貼劑從皮膚上剝離時的抵抗力。

 

②探針法

 

采用探針初黏力測試儀或者多功能拉力機測試黏合劑壓敏膠的黏性，一般在特定溫度、已知持續時間和限定載荷下測量，記錄探針與貼劑黏性表面接觸離開后在分離界面處產生的微小作用力。

 

持黏力/剪切力/靜態剪切力測定

 

采用砝碼作為外力來源，記錄貼劑在垂直外力作用下滑移直至脫落的時間或在一定時間內位移的距離，模擬貼劑從皮膚上滑移或脫落的情況，用貼劑的滑移距離或脫落時間代表其黏性，評價黏合劑的內聚強度，可反映貼劑抵抗持久性外力所引起變形或斷裂的能力。

 

剝離強度測定

 

采用聚脂薄膜模擬皮膚，利用拉力將貼劑從聚脂薄膜上剝離來反映貼劑與皮膚表面黏附的牢靠程度，評價指標為拉力實驗機給出的剝離強度算術平均值。

 

剝離強度表示貼劑的膏體從皮膚上剝離產生的抵抗力，剝離強度越強，貼劑的黏性越強。

 

黏著力測定

 

采用移動的滾輪模擬貼劑與皮膚的接觸，通過傳感器記錄滾輪瞬間加在貼劑黏性表面的壓力和滾輪瞬間從貼劑黏性表面剝離時受到的阻力，以測定的平均黏著力值作為評價指標，可有效表示貼劑的黏性表面與皮膚附著后對皮膚產生的黏附力大小。

 

冷流實驗

 

冷流是由于黏性超過黏合劑基體中的內聚力而引起的，指在邊界之外的聚合物基體的尺寸發生形變。在儲存和使用過程中出現冷流，可能會顯著增加活性物質的釋放表面，影響貼劑的處理，或在貼片周圍留下黏性殘留物。通常用顯微鏡檢查產品是否發生冷流。

 

動態的90° /180°剝離黏附力實驗

 

采用多功能拉力機測試，記錄按90°或180°角，以一定的速度將貼劑從特定材料表面剝離時產生的力，以測定的平均值作為評價指標，可有效表示貼劑的黏性表面與皮膚附著后對皮膚產生的黏附力大小。

 

保護層剝離實驗

 

采用多功能拉力機測試，記錄按90°或180°角，以一定的速度將保護層從貼劑表面剝離時產生的力，以測定的平均值作為評價指標，可有效表示貼劑的黏性表面與保護層附著的黏附力大小。

 

目前國內藥典缺失動態的90° /180° 剝離黏附力實驗，保護層剝離實驗和探針法初黏力測定實驗，及檢測壓敏膠產品冷流現象的實驗，無法全面反映產品黏附力的特性。

 

五、 結語與展望

 

在過去30多年里，透皮貼劑已經從一個有趣的新想法轉變為每年數十億美元的產品。隨著技術日漸成熟與不斷拓展，涌現出滅活流感疫苗微針貼片TIV-MNP 2015［34］、胰島素超聲波帶U-Strip 藥械結合等新的產品和新技術，在未來，透皮貼劑會變得更加重要。

 

但我國透皮貼劑質量控制與評價還沒有形成系統化研究，釋放度、黏附力的檢測方面缺少深入研究和理論支持，很多質量控制檢測手段仍未成為法定方法，檢測設備的制造水平和精密度與國外存在差距，體外生物評價方法還未形成共識，尚未有有效的數學模型研究，仿制藥評價缺乏標準和準則，面對透皮貼劑新制法缺乏各方面經驗，科研機構和相關部門也未形成針對透皮貼劑生產和質量控制的指導原則。

 

 近年來，隨著資金投入的加大、國外生產設備的引進以及境外企業的并購，科研單位相關研發水平和創新意識的提高，貼劑產品的研發和產業化發展越發受到重視。

 

展望未來，各方將對貼劑產品的質量控制水平提出更高的要求，將新技術、新理念、新方法引入透皮貼劑質量控制評價體系中，著力開展基礎研究的工作，解決目前存在的諸多問題和挑戰，制定科學完善的透皮貼劑標準，建立透皮貼劑質量評價技術的指導原則。