局部外用泡沫劑由于所具有的獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，使用方便，患者依從性好，已經(jīng)成為個(gè)人護(hù)理、制藥和醫(yī)療應(yīng)用領(lǐng)域一個(gè)具有廣闊開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景的遞送系統(tǒng)。

皮膚覆蓋著整個(gè)人體，并且在維生素D的合成、調(diào)節(jié)體溫以及保護(hù)人體免受外界因素（例如傳染原、水分流失、化學(xué)和有毒污染物）的影響中扮演著至關(guān)重要的作用。當(dāng)皮膚過(guò)度暴露于惡劣環(huán)境或其他外部因素時(shí)就容易產(chǎn)生各種皮膚疾病。另一方面，皮膚表皮的最外層，即角質(zhì)層（stratum corneum），是局部藥物遞送的主要滲透途徑。由于角質(zhì)層是局部藥物遞送以及保護(hù)人體免受外界環(huán)境侵犯的首要屏障，因此無(wú)論是在化妝品還是制藥行業(yè)，它都是一個(gè)繞不開(kāi)的話(huà)題。

在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，局部療法是治療皮膚病的基石。由于人們?cè)卺t(yī)療技術(shù)、化妝品、藥品方面對(duì)皮膚局部外用產(chǎn)品的需求與日俱增，對(duì)于相關(guān)產(chǎn)品研究近年來(lái)增長(zhǎng)也十分迅速。特別是過(guò)去十年來(lái)，局部外用泡沫劑（Topical foam）因其擁有傳統(tǒng)外用制劑，如溶液劑、乳膏劑、凝膠劑、洗劑、潤(rùn)膚劑、軟膏劑所不具備的種種優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)受到了科學(xué)界對(duì)其相關(guān)技術(shù)研究的高度重視。

泡沫劑能夠更容易地在皮膚表面上均勻鋪展，并且能夠接觸更廣泛的面積。此外，泡沫劑產(chǎn)生的泡沫能夠更輕易地到達(dá)不易接觸的皮膚區(qū)域（如皮膚皺褶）。在皮膚毛發(fā)密集的區(qū)域，泡沫能夠快速破裂，從而穿過(guò)發(fā)干（hair shaft）接觸到角質(zhì)層。泡沫劑對(duì)于治療高度發(fā)炎的皮膚、腫脹、擦傷、受感染以及敏感的皮膚（例如銀屑病、皮膚曬傷、濕疹、脂溢性皮炎、痤瘡）優(yōu)點(diǎn)十分突出。泡沫易于在皮膚上鋪展，涂抹所需的剪切力小到可以忽略不計(jì)，而傳統(tǒng)的外用制劑則需要使用較大的外力，患者可能會(huì)因此感到疼痛或者導(dǎo)致皮膚發(fā)炎。根據(jù)泡沫制劑成分的不同，泡沫也可對(duì)皮膚產(chǎn)生不同的效果，如干燥（drying）、冷卻（cooling）、緩?fù)矗╯oothing）、潤(rùn)膚（emollient）或保濕（moisturising）。相比于常規(guī)的劑型，泡沫密度更小，黏度更低，泡沫遞送裝置也能夠?qū)崿F(xiàn)定量給藥。涂抹后，泡沫不易從皮膚上滴落，在皮膚上的殘留也很少，因此不易弄臟體膚和污染衣物。此外，由于泡沫劑密封在罐體中，故被污染的可能性小。在過(guò)去的二十年里，研究人員對(duì)于開(kāi)發(fā)能夠促進(jìn)和提高局部藥物輸送的泡沫劑的興趣只增不減。針對(duì)患者的依從性調(diào)查也表明，相對(duì)于傳統(tǒng)的外用藥物遞送系統(tǒng)，患者更愿意使用泡沫劑。

盡管泡沫劑具有上述種種優(yōu)點(diǎn)，但與傳統(tǒng)外用制劑產(chǎn)品（如乳膏劑，凝膠劑）相比，已上市的皮膚局部外用泡沫產(chǎn)品的數(shù)量非常少。半固體制劑（如乳膏劑、凝膠劑、洗劑、軟膏劑）仍是最常用的局部外用產(chǎn)品。泡沫遞送系統(tǒng)（如泡沫氣霧劑）需要使用拋射劑，因此價(jià)格昂貴，產(chǎn)品設(shè)計(jì)也更加復(fù)雜。此外，對(duì)于泡沫氣霧劑，另一個(gè)需要重點(diǎn)關(guān)注的是拋射劑對(duì)環(huán)境的不利影響（即對(duì)臭氧層的破壞）。

盡管局部外用泡沫劑在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用具有巨大的潛力，但很少看到有研究者對(duì)泡沫劑進(jìn)行相關(guān)細(xì)致的研究。本文對(duì)近年來(lái)化妝品和皮膚病治療領(lǐng)域的泡沫劑的相關(guān)研究成果進(jìn)行了綜述。本文介紹和闡釋了泡沫劑處方的主要成分，將已上市的泡沫劑產(chǎn)品進(jìn)行了分類(lèi)，并介紹了各類(lèi)泡沫劑的主要特點(diǎn)，以及測(cè)定和評(píng)價(jià)泡沫穩(wěn)定性以及觀察泡沫結(jié)構(gòu)的常用方法。本文還對(duì)文獻(xiàn)中泡沫劑透皮吸收的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了綜述。最后，本文總結(jié)了應(yīng)用于皮膚病的局部泡沫劑的最新進(jìn)展，并特別闡述了泡沫劑在治療細(xì)菌感染皮膚病中的應(yīng)用前景。

局部外用泡沫劑的開(kāi)發(fā)

泡沫劑組成

泡沫劑產(chǎn)生泡沫需要使大量的氣泡分散在包含發(fā)泡劑的連續(xù)相（液相）中。局部外用泡沫劑處方中除包括表面活性劑、穩(wěn)定劑、溶劑、活性成分外，還可以加入其它輔料，如防腐劑、透皮吸收促進(jìn)劑等。

表面活性劑（Surface-active agents）

表面活性劑是一種兩親性化合物，對(duì)于泡沫的形成和穩(wěn)定十分重要?；瘜W(xué)合成的表面活性劑主要可以分為三類(lèi)：離子型表面活性劑（包括陰離子型和陽(yáng)離子型）、非離子型表面活性劑、兩性離子型表面活性劑。在泡沫劑處方中，可以使用一種或多種表面活性劑。離子型表面活性劑通常具有更優(yōu)異的起泡性，但是極有可能會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激性。陽(yáng)離子型表面活性劑具有抗微生物活性，毒性也更強(qiáng)，而陰離子表面活性劑毒性較低。非離子型表面活性劑通常是無(wú)毒的，對(duì)皮膚的刺激性小，因此對(duì)于敏感的皮膚組織，如患處發(fā)炎或感染時(shí)，該類(lèi)型的表面活性劑更加適用。

還有一類(lèi)表面活性劑是生物表面活性劑（biosurfactants）。生物表面活性劑是指由微生物（如細(xì)菌或真菌）產(chǎn)生的具有表面活性的生物分子。生物表面活性劑具有活性持久、抗菌活性強(qiáng)，低毒的特點(diǎn)。在制藥領(lǐng)域，人們希望開(kāi)發(fā)生物表面活性劑以代替化學(xué)合成的表面活性劑。生物表面活性劑以通過(guò)微生物發(fā)酵的方式進(jìn)行生產(chǎn)，如在受控的發(fā)酵過(guò)程或自然發(fā)酵過(guò)程中獲得。最近，有研究者研究了一種從玉米濕法研磨工藝中提取到的生物表面活性劑。結(jié)果表明，該生物表面活性劑的起泡性和穩(wěn)泡性類(lèi)似于某些非離子表面活性劑（例如Span 20），對(duì)于皮膚屏障的完整性（包括皮膚pH值和經(jīng)皮水分流失）也沒(méi)有影響。此外，該生物表面活性劑還能在皮膚表面形成脂質(zhì)膜，從而增加皮膚的水合作用。研究表明，該生物表面活性劑也可增強(qiáng)親脂性活性物質(zhì)在皮膚的滲透。另一方面，就清潔活性而言，該生物表面活性劑與純凈水相當(dāng)。對(duì)于生物表面活性劑在經(jīng)皮制劑中應(yīng)用研究仍處于早期階段，對(duì)于其在局部外用泡沫劑中的應(yīng)用也需要更多研究。

穩(wěn)定劑（Stabilising agents）

除了表面活性劑，泡沫劑處方中還會(huì)加入泡沫穩(wěn)定劑（即大分子物質(zhì)）以穩(wěn)定成型后的泡沫。聚合物對(duì)泡沫具有穩(wěn)定作用，經(jīng)常和表面活性劑合用以提高泡沫的穩(wěn)定性，是一類(lèi)常用的大分子。聚合物能促進(jìn)泡沫形成細(xì)孔，并在加壓氣霧劑系統(tǒng)產(chǎn)生泡沫后延遲泡沫的塌陷。但是，單獨(dú)使用聚合物或與表面活性劑合用不能保證形成質(zhì)量良好和/或具有所需短期穩(wěn)定性的泡沫，特別是如果泡沫制劑中含有大量的短鏈醇（short chain alcohols，SCAs），如乙醇時(shí)，泡沫穩(wěn)定性就會(huì)受到很大影響。這主要是由于短鏈醇具有明顯的去穩(wěn)定作用或消泡作用?？捎糜谒幤泛突瘖y品泡沫劑中的聚合物包括酸性聚合物（例如海藻酸）、天然聚合物（例如黃原膠，明膠瓊脂）、半合成聚合物（例如纖維素衍生物）、泊洛沙姆和聚乙二醇等。

溶劑（Solvents）

溶劑的選擇是設(shè)計(jì)泡沫劑處方時(shí)的一個(gè)重要考量。溶劑可以選擇親水溶劑（例如水，丙二醇）或者疏水溶劑（例如油）中的一種或多種。溶劑可進(jìn)一步細(xì)分，如極性（例如多元醇，水，乙醇）或非極性（如液體石蠟），有機(jī)（例如多元醇，乙醇）或無(wú)機(jī)（例如水），強(qiáng)溶劑（如二甲基亞砜，異山梨醇衍生物）等。在所有溶劑中，水是最常用的。但是某些活性成分在即使水分含量很低時(shí)都會(huì)不穩(wěn)定或在水中溶解性差，從而降低了活性。因此，為提高活性成分的溶解度和穩(wěn)定性，也會(huì)使用到疏水溶劑。一些疏水溶劑，如不同類(lèi)型的油（包括不飽和油，硅油，礦物油等）可用于局部泡沫制劑中，以實(shí)現(xiàn)潤(rùn)膚（即軟化，舒緩）或調(diào)理皮膚的目的。這些溶劑對(duì)于治療干燥和鱗屑性皮膚也是很有益的。短鏈醇由于對(duì)皮膚具有刺激性，因此使用較少。但是，短鏈醇可提高某些化合物通過(guò)皮膚的吸收，因此在皮膚藥物傳遞系統(tǒng)中也很常用。短鏈醇可以起到滲透促進(jìn)劑的作用，并可改變皮膚的屏障性能，從而促進(jìn)化合物穿過(guò)皮膚屏障。某些短鏈醇具有一定的療效，例如乙醇可有效殺死微生物，因此此類(lèi)醇在皮膚外用制劑中有時(shí)甚至可被視為“活性成分”。短鏈醇的另一個(gè)特性是它們的去脂作用（defatting effect）。短鏈醇可溶解皮膚中的脂質(zhì)，從而導(dǎo)致水分流失和皮膚干燥，因此在治療與皮膚瘙癢和干燥有關(guān)的皮膚?。ㄈ缣貞?yīng)性皮炎）的產(chǎn)品處方中通常不宜加入乙醇。但是在另一方面，短鏈醇的去脂作用在某些皮膚病的治療中是有益的（如脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤瘡等油性皮膚相關(guān)的皮膚?。３松鲜鋈軇?，強(qiáng)溶劑對(duì)于某些活性成分具有顯著的增溶能力?；钚猿煞衷趶?qiáng)溶劑中的溶解性可比在烴類(lèi)溶劑（例如礦物油，凡士林）中的溶解能力高5到10倍。強(qiáng)溶劑的這種增溶能力可以增加制劑的載藥量，加強(qiáng)靶部位的藥物遞送，從而提高藥物的生物利用度，改善治療效果。

有效成分（Activeingredients）

活性藥物成分（Active pharmaceuticalingredients, APIs）是具有生物活性的藥物，其在局部外用制劑（包括泡沫劑）起到治療作用?；钚曰瘖y品成分（Active cosmeticingredients, ACIs）是化妝產(chǎn)品中的活性成分，在局部外用產(chǎn)品中起到皮膚美化的作用。在本文中，APIs和ACIs統(tǒng)稱(chēng)為“活性成分”（active ingredients, AIs）。

局部外用泡沫劑的分類(lèi)（Classification of topical foams）

根據(jù)處方和功效的不同，局部外用泡沫劑可以分為若干類(lèi)。表1根據(jù)已上市泡沫劑產(chǎn)品處方的主要成分對(duì)泡沫劑進(jìn)行了分類(lèi)。可以看出，每一類(lèi)泡沫劑的處方組成都各不相同，都具有各自的特點(diǎn)或某些相同的特性。泡沫的穩(wěn)定性很大程度上取決于處方的組成，任何細(xì)微的變化都可能影響泡沫的穩(wěn)定性和泡沫質(zhì)量。因此，根據(jù)用途不同，泡沫劑處方也千差萬(wàn)別。例如，剃須泡沫（shaving foams）可長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，體積逐漸膨大，并且泡沫在外力的作用下不易破裂；易碎泡沫（breakable foams），如洗手時(shí)產(chǎn)生的泡沫，是熱不穩(wěn)定的（幾分鐘），在較小的外力作用下即可快速破裂；快破裂泡沫（quick-breaking foams）和（或）熱不穩(wěn)定泡沫（thermolabile foams）處方中含有大量的醇（如乙醇），因此在接觸皮膚時(shí)會(huì)快速破裂。

表1 泡沫劑分類(lèi)和其主要特點(diǎn)

泡沫的表征

用泡沫劑將泡沫釋放到作用部位后，（根據(jù)需要）泡沫應(yīng)能在一定的時(shí)間內(nèi)維持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。泡沫不應(yīng)過(guò)快地破裂，否則在活性成分被吸收前泡沫就會(huì)從皮膚滴落。泡沫的穩(wěn)定性可以通過(guò)表征一些重要的物理參數(shù)，如黏度、表面張力、泡沫密度、膜彈性、泡沫排液速率、泡沫高度、氣泡粒徑分布等進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中，通過(guò)泡沫排液速率、泡沫高度、氣泡粒徑分布評(píng)價(jià)泡沫穩(wěn)定性的較多。因此，本文著重介紹這三個(gè)參數(shù)在泡沫劑研發(fā)中的作用。通常用泡沫的高度隨時(shí)間的變化確定泡沫的塌陷時(shí)間（collapse time），但是對(duì)于泡沫的塌陷時(shí)間，不同的學(xué)者給出了不同的定義。Tamarkin等人在其申請(qǐng)的局部外用泡沫劑專(zhuān)利中將泡沫的塌陷時(shí)間定義為泡沫高度降低至其初始高度一半的時(shí)間。此時(shí)塌陷時(shí)間也可稱(chēng)為泡沫的半衰期（foam half-life）。如果在指定的時(shí)間段（例如3分鐘）內(nèi)泡沫高度未達(dá)到其初始高度的一半，則將塌陷時(shí)間表示為“＞大于該時(shí)間段”（例如“> 3分鐘”）。有些學(xué)者將塌陷時(shí)間定義為泡沫完全消失的所需要的時(shí)間。塌陷時(shí)間是表征泡沫熱穩(wěn)定性的一個(gè)重要參數(shù)，因此測(cè)定時(shí)所選用的穩(wěn)定應(yīng)與泡沫釋放部位的溫度相同（例如一般以32℃代表皮膚溫度）。塌陷時(shí)間越長(zhǎng)表面泡沫對(duì)熱越穩(wěn)定，反之越不穩(wěn)定。泡沫的塌陷過(guò)程和以下三個(gè)重要的機(jī)理有關(guān)：①由于重力和（或）毛細(xì)作用力作用，液體通過(guò)氣泡間的薄膜排液導(dǎo)致薄膜變薄；②氣體從從較小的氣泡擴(kuò)散到較大的氣泡而導(dǎo)致的氣泡變大（即Ostwald熟化），這會(huì)導(dǎo)致大氣泡越來(lái)越多，而氣泡總數(shù)不斷減少；③ 由于彈性不足引起的薄膜破裂而產(chǎn)生氣泡聚結(jié)，導(dǎo)致氣泡數(shù)減少。所以，除了泡沫高度，氣泡大小和泡沫排液速度也是影響泡沫穩(wěn)定性的兩個(gè)重要參數(shù)。

泡沫物理性能評(píng)價(jià)方法

本部分將通過(guò)回顧近些年來(lái)發(fā)表的局部外用泡沫劑相關(guān)的文章和專(zhuān)利，介紹一下前述的三個(gè)重要參數(shù)（即泡沫高度、氣泡大小、泡沫排液）最常用的測(cè)定方法。有些研究者將泡沫施放到玻璃燒杯中，并從泡沫上方對(duì)泡沫連續(xù)拍攝，觀測(cè)和分析泡沫的氣泡的大小、分布、形狀和泡沫的澄清度（圖1a）。也可以將泡沫置于玻璃板或培養(yǎng)基上，通過(guò)對(duì)泡沫連續(xù)拍攝測(cè)定泡沫氣泡的大小和塌陷時(shí)間（圖1b）。或者將預(yù)發(fā)泡液置于離心管中，用高速剪切儀攪拌預(yù)發(fā)泡液，然后對(duì)泡沫連續(xù)拍攝，記錄泡沫高度隨時(shí)間的變化關(guān)系（圖1c）。量筒法是測(cè)定泡沫塌陷時(shí)間、泡沫排液速率和泡沫氣泡大小的一種常用方法。該方法是將泡沫置于帶有刻度的量筒中，然后測(cè)定各參數(shù)隨時(shí)間的變化關(guān)系。市面上已經(jīng)有商用的泡沫分析儀器上市，如德國(guó)克呂士（KRÜSS）的DFA100和DFA100FSM型泡沫分析儀可以自動(dòng)測(cè)定測(cè)量管中泡沫的一些物理參數(shù)（如泡沫高度，氣泡尺寸和分布）隨時(shí)間的函數(shù)變化，從而為泡沫的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)分析提供支持。除了上述介紹的一些方法，還可以用低溫掃描電子顯微鏡（cryo-SEM）用于分析泡沫的形態(tài)。通過(guò)該技術(shù)（圖1f），研究者可以獲取泡沫樣品的高清圖像，并用來(lái)分析氣泡的尺寸及分布。

圖1泡沫氣泡尺寸和（或）泡沫塌陷時(shí)間測(cè)定方法

在大多數(shù)文獻(xiàn)中，氣泡的大小和分布參數(shù)主要是用來(lái)反映泡沫的美感，而不是作為一個(gè)反應(yīng)泡沫不穩(wěn)定性的參數(shù)。研究人員主要是將泡沫置于無(wú)孔的表面上（例如玻璃），以觀測(cè)泡沫的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)。然而，人類(lèi)皮膚其實(shí)是一種多孔結(jié)構(gòu)，并且有報(bào)道表明，多孔基底的毛細(xì)吸力對(duì)其表面上的泡沫的排液過(guò)程有顯著影響，因此對(duì)于未來(lái)的研究而言，評(píng)估置于皮膚狀多孔基質(zhì)上的泡沫的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)非常重要。

泡沫劑在人體皮膚中的滲透和分布

皮膚會(huì)阻礙活性藥物從制劑中釋放后的擴(kuò)散過(guò)程，這增加了透皮藥物傳遞系統(tǒng)的復(fù)雜性?，F(xiàn)有的局部外用泡沫劑透皮給藥體外評(píng)價(jià)方法中，F(xiàn)ranz擴(kuò)散池是一種廣泛使用的裝置。該裝置需要安裝人或動(dòng)物皮膚或人工合成膜。Franz擴(kuò)散池系統(tǒng)包括兩個(gè)腔室（圖2a）：一個(gè)是供體室，受試品置于供體室人工膜或皮膚的上側(cè)；另一個(gè)是容納接受液介質(zhì)的接受室。通過(guò)測(cè)定連續(xù)收集的接受液樣本，檢測(cè)藥物從局部用藥透過(guò)人工膜的擴(kuò)散。每個(gè)采樣點(diǎn)取樣后應(yīng)補(bǔ)充與取樣體積相同的新鮮的接受相液體。通過(guò)使用恒溫水浴，可以使接受室的溫度與給藥部位溫度相同（如皮膚溫度32℃，陰道溫度37℃）。

圖2Franz擴(kuò)散池

有研究者用Franz擴(kuò)散池評(píng)價(jià)了一種市售的硫秋水仙苷泡沫劑（Miotens®）在離體人體皮膚滲透和分布情況。與含有相同藥物濃度的簡(jiǎn)單水溶液相比，該泡沫劑中含有的皮膚滲透促進(jìn)劑使泡沫中的藥物在皮膚中累積量顯著增加。在另外一項(xiàng)研究中，有學(xué)者將維生素E醋酸酯（VEAc）包封于脂質(zhì)納米粒中，并將其通過(guò)泡沫氣霧劑系統(tǒng)施放于Franz擴(kuò)散池，以研究藥物的釋放過(guò)程。由于泡沫氣霧劑系統(tǒng)中含有拋射劑，泡沫釋放后拋射劑快速蒸發(fā)，導(dǎo)致泡沫中表面活性劑的濃度迅速增加，從而使納米粒改性，促進(jìn)VEAc的釋放和滲透到人體皮膚中。當(dāng)把泡沫劑換成該藥物的懸浮液時(shí)，觀察不到VEAc從納米粒中釋放，藥物的皮膚滲透降低。除了用于評(píng)估藥物的透膜釋放和滲透，F(xiàn)ranz擴(kuò)散池還可用于估計(jì)含藥泡沫劑的刺激性。例如，有人在研究了將泡沫施放于Franz擴(kuò)散池中的豬耳皮膚前后皮膚基底的經(jīng)皮水分流失（Basal Transepidermalwater loss），結(jié)論是如果這兩個(gè)測(cè)量值之間的絕對(duì)差異≥6g/m2/h，則該泡沫劑就對(duì)皮膚有刺激性。同時(shí)，該擴(kuò)散池系統(tǒng)還可以用來(lái)評(píng)價(jià)泡沫的穩(wěn)定性（圖2b）。例如， Hajjar將帶刻度的量筒作為Franz擴(kuò)散池中的供體室，通過(guò)觀察泡沫的體積和排液的體積評(píng)價(jià)泡沫的穩(wěn)定性。該方法用來(lái)評(píng)價(jià)泡沫和泡沫結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：一是泡沫可以與膜或皮膚接觸；二是膜或皮膚的溫度可以維持在所需的溫度。總言而之，F(xiàn)ranz擴(kuò)散池可以用來(lái)評(píng)價(jià)泡沫的一些重要的物理參數(shù)、活性物質(zhì)從泡沫中跨膜釋放以及滲透以及泡沫對(duì)皮膚的刺激性。

皮膚外用泡沫劑進(jìn)展

水醇泡沫劑（Hydro-alcoholic foams）

醇類(lèi)物質(zhì)能夠溶解某些活性物質(zhì)，并增強(qiáng)其皮膚滲透性。同時(shí)，醇能夠快速揮發(fā)，從而減少外用制劑涂抹皮膚后產(chǎn)生的粘黏感。除此之外，醇還具有抗微生物作用，可用作皮膚消毒劑。水醇泡沫劑除了含有水、表面活性劑、聚合物和長(zhǎng)鏈醇外，其中還含有較多的短鏈醇（如乙醇，丁醇），使得水醇泡沫劑具有了上述醇的各種特性。體外研究也表明，相對(duì)于其他外用制劑，水醇泡沫劑能夠提高藥物的遞送速率。

Tamarkin等人發(fā)明了一種基本不含表面活性劑的水醇型泡沫劑（表面活性劑含量小0.4wt%）。該處方通過(guò)加入合適的長(zhǎng)鏈脂肪酸（如硬脂酸，肉豆蔻酸）或者加入長(zhǎng)鏈醇（如鯨蠟醇和硬脂醇）或者兩類(lèi)物質(zhì)合用（如硬脂酸，肉豆蔻酸和硬脂醇），所得的泡沫劑能夠產(chǎn)生具有短期穩(wěn)定性的泡沫，且泡沫的品質(zhì)也很高。在這篇發(fā)明專(zhuān)利中，他們還使用了纖維素衍生物（如羥丙基纖維素）與含有14或22個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈醇合用，但是產(chǎn)生的泡沫品質(zhì)較差。然而，當(dāng)使用同一種纖維素衍生物與含有16或18個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈醇合用時(shí)，產(chǎn)生的泡沫品質(zhì)優(yōu)異。Tamarkin等人在該專(zhuān)利中指出，將含有16個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈醇（如鯨蠟醇）和18個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈醇（如硬脂醇）合用，能夠顯著改善泡沫的性能，且泡沫在溫度為36℃時(shí)顯示出更優(yōu)異的短期穩(wěn)定性。前面提到，短鏈醇（例如乙醇）可有效治療涉及油性皮膚，感染和炎癥（例如痤瘡和酒渣鼻）的皮膚疾病。因此，可以將具有治療效果的長(zhǎng)鏈醇與纖維素衍生物及短鏈醇合用產(chǎn)生協(xié)同作用，用于治療以油性皮膚和（或）炎癥和（或）感染為特征的皮膚病。

油泡沫劑和乳劑型泡沫劑（Oil/emulsion-based foams）

短鏈醇能提取皮膚中的脂質(zhì)，因此水醇泡沫劑可能使皮膚干燥和皮膚水分流失加重。油泡沫劑和乳劑型泡沫劑則對(duì)皮膚具有重脂化（refatting）作用，減少皮膚水分流失，增加角質(zhì)層保水能力。此外，該類(lèi)泡沫劑還具類(lèi)似乳膏劑減少皮膚皺紋和皮膚脫皮的優(yōu)點(diǎn)。與其他類(lèi)型的局部外用泡沫劑相比，近些年來(lái)乳劑型泡沫劑的開(kāi)發(fā)受到了人們更多的關(guān)注。納米乳泡沫劑也是乳劑型泡沫劑的一種，它是由尺寸非常小的油相分散在水中形成的。這一系統(tǒng)可能會(huì)非常不穩(wěn)定，因此在開(kāi)發(fā)上存在一定的難度。但是，由于納米乳泡沫劑的乳滴尺寸很小（<100nm），應(yīng)用于皮膚后感官良好，且與一般的乳劑型泡沫劑相比，促進(jìn)皮膚水合的作用更顯著。下面將介紹油泡沫劑和乳劑型泡沫劑在皮膚給藥和個(gè)人護(hù)理領(lǐng)域的進(jìn)展。

有專(zhuān)利公開(kāi)了一種基本無(wú)醇的水包油納米乳泡沫劑處方，該處方產(chǎn)生的泡沫氣泡大小和穩(wěn)定性都優(yōu)于一般的水包油乳劑型泡沫劑。研究發(fā)現(xiàn)，納米乳泡沫劑能增加活性物質(zhì)的皮膚表層滲透性。在這篇專(zhuān)利中，發(fā)明者使用了不同類(lèi)型的油，例如植物油和硅油（這些油也有治療功效），起到了皮膚保護(hù)、潤(rùn)膚和閉合皮膚的作用。在另外一篇專(zhuān)利中，發(fā)明者公開(kāi)了一種至少含有一種極性溶劑（例如二甲基異山梨醇，乙醇）和至少一種疏水性溶劑（例如辛酸/癸酸甘油三酯，礦物油，肉豆蔻酸異丙酯）的乳劑型泡沫劑，可用于治療各種皮膚病，例如皮炎、皮膚感染、皮脂腺分泌旺盛等，還可用于皮膚蛻皮、皮膚傷口和皮膚燒傷的恢復(fù)。人們已知由疏水性載體、極性溶劑和拋射劑（例如碳?xì)浠衔镱?lèi)拋射劑）形成的乳液可能穩(wěn)定性較差，因此不易產(chǎn)生穩(wěn)定的泡沫。但是，這篇專(zhuān)利提出將聚合物（例如黃原膠和羥丙基甲基纖維素）與具有碳鏈長(zhǎng)度為15或更長(zhǎng)的脂肪醇（例如硬脂醇）的組合物添加到乳液處方中可以增加表面活性劑的發(fā)泡能力，從而使泡沫穩(wěn)定。此外，他們還發(fā)現(xiàn)將礦物油和肉豆蔻酸異丙酯作為疏水性載體添加到極性溶劑（如低分子量的乙醇）中，能夠抵消短鏈醇對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)的不利影響，減少其對(duì)皮膚屏障的破壞，從而降低對(duì)皮膚的刺激性，且該處方中使用極性溶劑可增強(qiáng)活性成分的的皮膚滲透性并提高其溶解度。銀屑病是全世界最常見(jiàn)的一種慢性炎性疾病之一，可用維生素D3（又稱(chēng)膽鈣化固醇）和水楊酸治療。但是，這兩種藥物組成的復(fù)方不穩(wěn)定，因此有研究者開(kāi)發(fā)了一種水包油乳劑型泡沫劑，該泡沫劑通過(guò)將維生素D3和水楊酸分別溶于油相和水相，從而避免了水楊酸對(duì)維生素D3的化學(xué)穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。

盡管乳劑型泡沫劑中的油具有很多有利性質(zhì)，但是存在產(chǎn)品涂抹于皮膚后易產(chǎn)生油膩感的問(wèn)題。有趣的是，使用具有揮發(fā)性的硅油作為油相時(shí)則不會(huì)產(chǎn)生油膩感，且這類(lèi)物質(zhì)可以減少處方中其他油性成分帶來(lái)的油膩感。硅油有很多優(yōu)點(diǎn)，例如可調(diào)理肌膚、無(wú)味、鋪展性和潤(rùn)滑性好，因此在個(gè)人護(hù)理用品中常作為基底液。但是，硅油具有消泡性，可阻止泡沫的形成或使泡沫快速塌陷。因此，在皮膚外用泡沫劑的開(kāi)發(fā)中，硅油的使用受到很大的限制（尤其是當(dāng)硅油使用量比較大時(shí)）。油泡沫產(chǎn)生的泡沫通常來(lái)說(shuō)非常不穩(wěn)定，泡沫只能持續(xù)約20-30秒。但是最近有專(zhuān)利公開(kāi)了一類(lèi)油泡沫劑處方，產(chǎn)生的泡沫在36℃下塌陷時(shí)間可延長(zhǎng)至5分鐘。該類(lèi)型油泡沫劑處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮的因素有：（i）表面活性劑類(lèi)型，（ii）硅油的結(jié)構(gòu)，（iii）硅油與表面活性劑的比例，（iv）制備工藝（例如快速冷卻和緩慢冷卻）。單硬脂酸甘油酯（GMS）或其它脂肪酸單酯乳化能力或表面活性不高，但令人感到驚訝的是，以礦物油作為油相，使用GMS作為表面活性劑，此時(shí)卻可產(chǎn)生質(zhì)量?jī)?yōu)異的泡沫。如果將GMS和具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的硅油（如環(huán)甲硅油）按一定的比例（如1:1至1:4）合用時(shí)，具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的硅油則能夠改善泡沫的品質(zhì)。有意思的是，在制備含有礦物油，硅油和GMS的處方時(shí)如果在冷卻時(shí)采取快速冷卻的方法，則也能改善泡沫的品質(zhì)（硅油應(yīng)最好在快速冷卻結(jié)束后加入）。

抗感染泡沫劑（Anti-infection foams）

局部外用泡沫的另一個(gè)重要應(yīng)用是用于治療由病原微生物或病原體（包括細(xì)菌，真菌和病毒）引起的皮膚感染。抗感染泡沫通常包含一種或多種具有抗感染活性的藥物，例如抗生素，抗真菌藥和抗病毒藥。近年來(lái)，人們對(duì)開(kāi)發(fā)用于治療感染性皮膚病泡沫劑的興趣不斷增長(zhǎng)?？诜股貢?huì)產(chǎn)生全身副作用，例如呼吸道，神經(jīng)和胃腸道反應(yīng)。為了減少這些副作用，開(kāi)發(fā)可局部外用的抗生素制劑產(chǎn)品就逐漸受到人們的關(guān)注。最近，有研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型的局部外用米諾環(huán)素泡沫劑，該泡沫劑具有抗炎和抗菌的作用，且安全性，有效性和耐受性好，為治療輕度至重度痤瘡和中度至重度丘疹性酒渣鼻提供了全新的選擇。另一個(gè)相似的產(chǎn)品——多西環(huán)素泡沫劑的臨床試驗(yàn)表明，在治療和預(yù)防因使用表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑而繼發(fā)的痤瘡樣皮疹方面，該藥的安全性和耐受性良好。最近，Tamarkin等人在他們的一個(gè)專(zhuān)利中公開(kāi)了基本上不含表面活性劑的新型泡沫劑處方，該處方包含疏水性溶劑、蠟、拋射劑、四環(huán)素類(lèi)抗生素以及一種或多種其他活性成分。該發(fā)明的創(chuàng)新之處在于，他們?cè)跊](méi)有常規(guī)的表面活性劑和（或）聚合物的情況下，運(yùn)用石蠟與油的配比使處方形成了穩(wěn)定且質(zhì)量?jī)?yōu)良的可破裂泡沫。

展望

盡管人們?cè)陂_(kāi)發(fā)抗菌泡沫劑方面取得了最新進(jìn)展（例如最大限度地減少了抗生素的全身性副作用），但在治療細(xì)菌性皮膚感染方面仍然存在挑戰(zhàn)。健康人的皮膚具有正常的常駐菌群，其中包括諸如表皮葡萄球菌（S. epidermidis）這類(lèi)細(xì)菌。皮膚菌群可抑制其他微生物的過(guò)度生長(zhǎng)，對(duì)皮膚有保護(hù)作用?？股乜赡軙?huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激性，且抗生素外用可能會(huì)幾乎殺死皮膚上的所有細(xì)菌，使外界病菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）更容易入侵人體。濕疹患者容易因金黃色葡萄球菌引起皮膚感染，例如蜂窩織炎和膿皰病。此外，金黃色葡萄球菌會(huì)產(chǎn)生酶和毒素，這些酶和毒素對(duì)皮膚的外層極具破壞性。因此，即使在局部外用制劑中使用抗生素（尤其是那些可同時(shí)殺死病原性細(xì)菌和正常皮膚菌群的抗生素）也不是治療細(xì)菌性皮膚感染的最佳解決方案。此外，抗生素的過(guò)度使用使某些細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，每年有數(shù)千人因細(xì)菌感染而死亡。因此，開(kāi)發(fā)用于治療細(xì)菌感染性皮膚病且不含抗生素的新型泡沫劑顯得尤為重要。

結(jié)論

通過(guò)本文可以清晰地看出，人們對(duì)于開(kāi)發(fā)個(gè)人護(hù)理和藥用局部泡沫劑的興趣日益濃厚。本文介紹了各類(lèi)泡沫劑處方的主要成分和泡沫劑的分類(lèi)。Franz擴(kuò)散池是用于測(cè)定泡沫劑活性成分經(jīng)皮滲透和分布最常用的裝置。通過(guò)對(duì)該裝置進(jìn)行一些改造，還可以同時(shí)用于評(píng)價(jià)泡沫和泡沫結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。局部外用泡沫劑的最新發(fā)展和應(yīng)用表明，將局部泡沫用于治療慢性皮膚病，尤其是細(xì)菌感染性皮膚病，已引起了人們的普遍關(guān)注。然而，未來(lái)還需要更多有的工作投入到提高泡沫劑的治療效果上來(lái)。本文作者認(rèn)為，在全球與皮膚和軟組織感染有關(guān)的病原菌快速產(chǎn)生耐藥性的背景下，研發(fā)新型的不含抗生素或本不含抗生素的局部外用泡沫以治療細(xì)菌性皮膚感染是未來(lái)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。