α-氰基丙烯酸酯類醫用粘合劑產品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯為主體，單獨和/或改性劑及輔料復配而成的醫用粘合劑，適用于體表切口的局部封閉、在其他方法無效的情況下體內組織創面的輔助粘合封閉和小血管的栓塞治療，本文要求也適用于與該粘合劑配套使用的器械與工具。

α-氰基丙烯酸酯類醫用粘合劑的研發實驗要求

1、物理性能

包括產品外觀與單元體積，組成成份及其含量，粘度^[a][厘泊（cps）]，主體成分的純度，含水量，固化時間^[b]，粘合強度，水中成膜的屈撓性、硬度、脆性，粘合劑的聚合熱^[c]、其他指標（如：配套器械的結構特征）。

a.粘度：是指成品液體粘合劑的粘度，是主體成分穩定性的主要指標，如果粘度太大，會使粘合劑從涂抹器尖端中擠出困難。

b.固化時間：是指粘合劑充分聚合，在無需輔助的情況下使傷口邊緣保持貼合的時間。固化時間也是產品從傳入涂抹器到達測試裝置達到最大溫度所需時間。

c.聚合熱：α-氰基丙烯酸酯類粘合材料的聚合作用一般是放熱反應。釋放熱量可采用固化（聚合）率和手術區使用產品的量及涂抹的面積及厚度來進行控制。聚合產生的熱量可能造成患者不適，甚至組織損傷。因此，建議提供聚合熱數據以及確定聚合熱的測試方法。

用作軟組織手術粘合或密封時的組織粘合強度，還應根據適用的試驗評價以下主要粘合特性：搭接-剪切拉伸承載強度、T-剝離拉伸承載強度、拉伸強度和傷口閉合強度。以下方法或等效方法可用于支持上述的性能測試：

①YY/T 0729.1-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第1部分:搭接-剪切拉伸承載強度》

②YY/T 0729.2-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第2部分:T-剝離拉伸承載強度》

③YY/T 0729.3-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第3部分:拉伸強度》

④YY/T 0729.4-2009《組織粘合劑粘接性能試驗方法第4部分:傷口閉合強度》

預期用于皮膚局部封閉的輔助傷口閉合器械，需制定輔助器械的強度要求，如對皮膚邊緣對合組件的能力進行力學試驗評價，以確保能在使用粘合劑前提供足夠的使皮膚邊緣保持對合的拉伸強度和粘合強度。建議根據適用的試驗提供輔助傷口閉合器械的以下試驗資料：剝離試驗（Peel testing）、蠕變試驗（Creep testing）、拉伸試驗（Tensile testing）。以下三種測試方法為皮膚對合的試驗方法，這些方法或其他等效方法可用于支持上述的性能測試：

①ASTM D3330/D3330M-04壓力敏感膠帶粘附剝離的標準試驗方法

②ASTM D3654/D3654M-06壓力敏感膠帶剪切粘性的標準試驗方法

③ASTM D882-09薄塑料膜拉伸性能的標準試驗方法

應包括適用于涂抹器及其組件設計的功能性力學試驗。

2、化學性能

包括酸堿度（pH值）、重金屬含量、不期望物質的殘留量（如：甲醛、二氧化硫、五氧化二磷、對苯二酚等，可通過如氣相色譜、核磁共振或質譜法分析等方法測定）、固化后產物及單體殘留、降解特性等。

其中降解特性直接影響產品的粘合性能和生物相容性，建議參考GB/T 16886.13進行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個指示性指標。α-氰基丙烯酸酯粘合材料，可經水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產物。應對主要降解產物（如：甲醛）做定性、定量分析。醫學期刊和相關研究中已有關于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產物甲醛導致細胞和組織毒性的報道，例如α-氰基丙烯酸酯粘合材料的降解產物可在組織中蓄積并導致明顯的組織毒性，表現為急性和慢性炎癥反應。有文獻指出可通過增加烷基的長度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量來減少甲醛的形成速率。

因此，建議提供水解降解研究數據來明確粘合劑組分及降解產物的含量。建議對以下成分的含量進行水解降解研究監測：

①添加劑

②單體

③降解產物

建議使用氣相、液相色譜法或其他更靈敏的方法對在50℃經過15天生理鹽水提取的材料降解副產物進行分析測定。分析操作應使用百萬分之一（ppm）敏感度進行。

配套使用器械的理化性能應包括外觀、組成、材料、尺寸、使用性能、化學殘留、紫外吸光度、易氧化物、pH值等指標。

3、生物相容性評價
α-氰基丙烯酸酯類醫用粘合劑應根據產品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886.1標準的規定要求進行評價。體表使用的產品宜按24小時至30天長期使用產品的要求，體內使用的產品應按大于30天持久使用產品的要求進行生物學評價。配套的器材與工具則按體表小于24小時短期使用產品的要求進行生物學評價。除無菌、熱原項目外，根據粘合劑、配套器材與工具的使用時間選擇如下項目進行生物相容性評價：

（1）細胞毒性

（2）致敏性

（3）刺激性或皮內反應

（4）急性全身毒性

（5）溶血

（6）亞急性/亞慢性毒性

（7）遺傳毒性（Ames回復突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）

（8）植入

（9）降解

其中，亞慢性植入研究持續時間應模擬聚合成品器械的預期使用來制定。試驗材料應被植入至或接近預期使用部位。應評價粘合劑的全身毒性和植入后的局部反應，還應對大體病理學（肉眼可見的病理改變）和組織病理學進行評價。

體表使用的產品雖然預期與人體接觸時間不超過30天，但其在臨床使用時有植入真皮層或皮下的可能，因此應對其進行植入、亞慢性毒性評價。

應對氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進行分析，可將已發表的與每個器械相關的局部（即局部使用）和全身性副作用的毒理學文獻信息作為生物相容性評價的一部分，同時也應對可引起毒性反應的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應劑量進行安全性評價。

應進行代謝動力學研究以確定產品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機理及清除時間。如果產品能被代謝，或者轉化成可引起毒性的分子實體，代謝動力學研究應明確每一種毒性成分隨時間變化和清除情況。研究應一直進行到不再能檢測到任何毒性成分為止。研究應清楚地表明毒性成分的最終去向。在進行臨床研究前，代謝動力學或其他數據應證實任何潛在毒性物質都不會引起安全性擔憂。

4、滅菌工藝研究

α-氰基丙烯酸酯類粘合劑應采用適宜的滅菌的方法，無菌保證水平（SAL）應達到1×10^－6。產品滅菌過程還應開展以下方面的確認：

（1）產品及配套使用器械與滅菌方法的適應性

（2）產品及配套使用器械的包裝與滅菌工藝適應性

申請人還應提交α-氰基丙烯酸酯類粘合劑及其配套使用器械的滅菌驗證報告。

5、有效期驗證

建議進行有效期驗證來支持企業確定的產品有效期。穩定性研究應監測產品的主要參數以確保在有效期期間粘合劑可正常使用。

建議有效期驗證至少應監測以下參數：含水量、固化時間（秒）、粘合強度、粘度、顏色、無菌性、涂抹器擠出力、涂抹器性能等。

建議在研究過程的幾個時間點對代表性老化樣本進行實時穩定性試驗。例如，進行12個月的實時穩定性研究時，建議在標簽注明的溫度下存放，并對包裝好的成品進行試驗。建議在第1、3、6、9和12個月時進行試驗來對每個時間點的穩定性進行評價。

6、包裝研究

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等），提交產品的包裝驗證報告。直接接觸產品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

直接接觸粘合劑的包裝容器的技術要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》提供注冊或證明文件，還包括：
a）包裝材料的配方；

b）包裝容器的質量標準，包括符合國家標準的證明文件、企業接收包裝容器的驗收標準；

c）包裝容器的全性能檢驗報告。

如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心起草的《化學藥品注射劑與塑料包裝的相容性研究技術指導原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》中規定選擇合適項目進行驗證，提供產品與包裝容器相容性試驗研究數據。

7、動物試驗

建議根據產品預期用途在適合的動物模型中進行器械的性能特性評價。這些試驗應能代表產品用于臨床的使用方法，應對動物試驗中粘合劑的用量和產品臨床用量進行對比，還應提供對動物模型選擇依據和限制的論證。

例如，用于體表切口的局部封閉時，建議可選擇小型豬模型。試驗應對炎癥反應、正常愈合以及延遲愈合、傷口開裂、組織不良反應和感染等情況進行評價，并視情況評價其組織病理學。

動物試驗應與產品臨床使用部位和使用方法相適應，包括以下內容：

（1）模型選擇的依據

（2）試驗中使用的治療參數[如:使用方法（點狀粘合或薄層噴涂）、使用劑量等]與建議用于人體的治療參數的比較

（3）試驗方案和方法

若已有同類產品上市，建議選擇同類已上市產品作對照。

（4）結果（包括各項研究的原始數據）

（5）結論

8、其他

α-氰基丙烯酸酯類醫用粘合劑的主要風險與解決辦法

GB/T 2794

GB/T 16886.1

GB/T 16886.17

GB/T 14233.1

GB/T 14233.2

YY/T 0313

YY/T 0466

YY/T 0681

YY/T 0729