作者：王翔、王惠明、許忠斌

來源：浙江大學航空航天學院、浙江大學化學工程與生物工程學院

前  言

近幾十年來，人類的許多疾病如細胞、組織或器官功能性的缺失，有的在目前的醫療技術下無法進行治療，有的需要漫長的治療周期，傳統的醫用材料無法滿足要求，迫切需要新型的醫用材料，以解決相關的問題。

塑料由于出色的力學性能和穩定的結構，已廣泛應用于醫療領域中。塑料廉價的成本和快速的生產周期，促使其在一次性醫療用品中被廣泛利用，避免了傳統材料帶來的交叉感染和重復消毒使成本提高等諸多問題。對塑料進行填充改性，即在制備過程中加人無機或有機填料，可以改善塑料的性能，使其具有良好的血液相容性和組織相容性。塑料優異的力學性能、成熟的加工工藝、低廉的原料成本以及簡便的改性措施等特點使其適合在醫療領域開發利用，具有相當大的市場潛力。

MCF和MCT是全新的塑料擠出產品，結合了塑料薄膜、中空纖維、泡沫塑料加工技術，能夠制備出微米級中空微通道的塑料薄膜或導管，具有設備投人少、生產成本低、產品附加值高等優點。鑒于MCT, MCF本身特有的結構及性能，在生物醫學、能源工程、航空航天、環境監控、海洋工程、制藥、汽車、軍事以及高端包裝等領域有著廣闊的應用前景。本文綜述了醫用塑料管道產品的制備加工方法和力學性能，并對MCF和MCT在醫用領域發展前景進行展望。

1.1小口徑人工血管的制備方法及比較

心腦血管類疾病的發病率在逐漸提高，其死亡率也大大高于其他類疾病，據相關數據顯示，我國有將近1/2的中老年人患有心腦血管方面的疾病，已經嚴重危害了人類的健康。近年來隨著生物醫用材料的研究取得突破性進展，人工血管的研究也得到快速發展，大量新型材料及加工技術應用于人工血管的臨床研究。

人工血管可以分為大、中、小3種口徑。目前在醫療領域中高分子材料制備的大、中口徑的人工血管(直徑大于6 mm，如腿部主動脈)在植入人體后由于直徑大，使血管中的血流量大，不易形成血栓，能保持較高的通暢率，已經被廣泛地應用于臨床治療中。

然而對于小口徑的人工血管(直徑小于6 mm)由于其血流量較小，移植后的細胞豁連、連接、分化較為困難，存在表面孔隙率，滲透壓等問題，會在血管中出現血小板聚集和內膜增生的情況，制備具有優異性能的小口徑人工血管已經成為科研界一個重大的難題。目前，小口徑人下血管的制備，較為常見的處理方法有浸漬一瀝濾法、混凝法、去細胞組織復合法、靜電紡絲法、旋轉曝光法、組織工程化法、3D快速成型技術等。

浸漬一瀝濾法是將不銹鋼模具浸人二甲基乙酞胺與過篩氯化鈉粉末的混懸液[即為一定比例的鹽/聚合物(鹽膠比)的混合物]中，取出加熱烘干，重復相同的步驟浸漬4次，將不銹鋼模具放人一定溫度的水中，使其溶出鹽粒，再進行脫模和干燥處理，最后制得小口徑聚氨酯微孔人工血管。

1999年Chen等提出混凝法技術，其是與浸漬一瀝濾法類似的制備小口徑人工血管的技術。將模具穿過一個定位的裝置，模具就可以精確地獲得厚度一定且均勻的聚氨酯涂層，然后將模具浸人混凝浴中2-4h，就能夠在模具上得到多孔的聚氨酯人工血管，再將模具放人一定質量比例的乙醇中，在聚氨酯溶脹作用下從模具中取出人工血管，干燥處理后即獲得所需的人工血管。

去細胞組織復合法，通常是把從生物體上取下的膜片，進行抗凝改性，再將細胞和膠原蛋白混合物種植于膜中，卷至直徑較小的聚乙烯軸上，經過多次重復上述實驗使得前后實驗的膜片黏連在一起。通過細胞膠原凝膠作用將覆蓋在聚乙烯上的膜連成一個整體，得到小口徑的人工血管。韓本松等成功運用此技術制備出小口徑的人工血管且直徑可達3 mm。

靜電紡絲法是把高壓電源作用在聚合物溶液中，使溶液在電場力的作用下克服表面張力，形成圓錐形(“泰勒錐”)，在圓錐尖端延展得到直徑在幾十納米到幾微米的纖維細絲，使用靜電紡絲法制備出的小口徑人工血管，如圖1所示。調整材料的種類和加工技術可以制備出與天然血管相似的人工血管。因為靜電紡絲技術可以制備出納米級的纖維，而動物組織的細胞間質也是納米級的復合物。靜電紡絲技術所制備出的纖維，能夠有效地形成與天然的細胞外基質相似的結構。靜電紡絲制備的纖維與傳統材料相比具有高比表面積、高孔隙率、寬分布孔徑等特點，利于細胞的勃連和分化，可提高細胞的活性。

旋轉曝光的具體方法如圖2所示。首先需要配置一定比例的預聚體的溶液，再將一定量的預聚體溶液注人到已被封口膜下表面封閉的模具套筒內，模具套筒固定在電機上，啟動電機使模具轉動，由于模具旋轉并有高透明的特點，可用光線照射對模具進行加工。

一段時間后可以產生一定厚度的人造血管壁，再對血管壁進行精加工，使其達到與天然血管相似的納米結構。

組織工程化法利用了組織工程學，以王深等的實驗研究為例，用抽取的脂肪獲取脂肪干細胞，在轉化生長因子(TGF-β1)和骨形態發生蛋白(BMP4)作用誘導下生成平滑肌細胞，將平滑肌細胞接種于聚乙交酯(PGA)上，然后將細胞材料復合物置于生物反應器內培養，并且定期給予胚胎發育血流動力學(脈搏頻率:75次/分;擴展量小于5%)，最后制備成小口徑的人工血管平滑肌層，這種人工血管具有一定的力學強度和生物相容性，克服了異體細胞不能正常生長的困難，在人體內血流的刺激下能夠再次生長成型，對人工血管在患者體內的生長起到了推進作用。

速成型技術是綜合利用計算機、機械、控制等多方面技術來制作實物零件產品的高新制造技術，如圖3所示。

此技術通常使用特制的機器來實現。2014年8月，北京大學研究團隊成功地為一名12歲男孩植入了3D打印脊椎；2014年10月，醫生和科學家們使用3D打印技術為英國蘇格蘭一名5歲女童裝上手掌。在人工血管的制備中可以運用該技術完全復制出人體血管的3D模型，減少手術的復雜程度，解決了傳統組織工程耗費時間長的問題，能夠精確地調控細胞分布在支架中的比例。構建三維的具有生物活性的人工血管，可以廣泛地用于臨床治療及相關方面的研究。小孔徑人工血管的制備工程方法對比如表1所示。

1. 2 球囊導管的加工方法

球囊導管是醫療領域廣泛使用的一種高精密度導管，但在人體中常常會由于某種原因導致血管周圍發生壓縮甚至形成堵塞。一般情況下球囊導管采用雙腔結構設計。雙軸型球囊導管產生擴張可以緩解阻塞或者壓縮，如圖4(a)所示。

在膨脹內腔注人氣體或者液體，通過對氣體或者液體的調控來實現球囊的擴張或收縮，再通過導線內腔來到受到堵塞或者壓縮的血管部分。球囊導管的連接，如圖4(b)所示。為了球囊導管可以順利地通過被壓縮或彎曲的血管，在球囊導管的生產過程中，球囊近端處和雙腔導管之間采用相對靈活輕巧的連接，且硬度上沒有明顯變化，密封性好，強度高。

通常采用熱塑性材料，如聚烯烴、聚烯烴彈性體、聚醋等生產球囊導管。雙腔管使用聚酰胺作為主要材料來制作，聚對苯二甲酸乙二酷作為球囊的主要材料。

雙腔導管制作：在烘箱內干燥聚十二內酞胺(PA12)，通過專門設計的模具在圖5所示的精密擠出生產線上生產，擠出成型的雙腔導管的截面形狀如圖4所示。

球囊制作：將干燥好的聚對苯二甲酸乙二醇醋(PET)放人精密擠出機里擠出管坯，通過調節牽引速度和螺桿的轉速得到直徑和厚度一定的球囊管坯，截取一段管坯，把一端封閉并穿過固定套和型腔，加熱模具到達指定的溫度。另一端使用氣體進行注氣使其膨脹，同時在軸向進行拉伸，當球囊膨脹到一定程度后采用冷卻系統冷卻定型。最后在醫學輔助儀器的協助下，把生產出來的雙腔導管和球囊通過一定方法連接，就生產出了球囊導管。

2. 1人工血管的力學性能

人造血管和醫療導管都已經成為醫療領域不可缺少的一部分，被廣泛應用于靜脈輸液、人體監測、血管修復等醫療臨床手術中，為人類健康提供了強有力的支持。但是，如若缺少相應的標準或技術要求不夠完善，會對病人造成極大的危害甚至威脅到病人的生命安全。因此制備相應的人工血管應嚴格按照規定的技術要求進行生產加工。

美國食物和藥品管理(FDA)指南中，從物理方面給出了9個方面的要求，分別為：管體拉伸強度、管體和導管座連接部分的連接強度、導管剛性、導管尖端和管體的連接強度、導管伸長率、導管座泄漏、導管正壓脹破力(導管內正壓)、導管塌陷力(導管內負壓)以及導管彎曲疲勞耐受性。

中國采用《YY0500-2004心血管植人物》人工血管醫藥行業標準，為人造血管或者植人導管的制備提供了科學的性能技術要求。一般情況下，人工血管必須具備良好的強度、適宜的孔度和較高的順應性3項基本要求。

2.1.1強度

人工血管需長期存在于人體內代替原先的血管，應保持良好的強度、抗腐蝕性和抵抗機械疲勞的能力。

具有高的強度是人工血管在植入人體后不發生破裂的關鍵。

根據《YY 0500-2004》標準8. 3人工血管拉伸強度要求評定人工血管的軸向和圓周方向的拉伸強度，即將人工血管樣品的管狀部分兩端固定，然后勻速拉伸直到屈服或斷裂，測量斷裂或者屈服時的負載，經計算得到相關數據。

虞希高等實驗測得靜電紡絲法制備的人造血管力學性能。實驗表明，正常人體股動脈的彈性模量為9 -12MPa，極限應力為1-2 MPa，斷裂應變為63 %-76%。制備出的人工血管的彈性模量都普遍大于正常人體血管的彈性模量，且極限應力較高。用聚己內酯(PCL)可制備出彈性模量在 ( 7. 5士0. 7 ) MPa的人工血管，接近天然的人體血管的彈性模量，而用膨體聚四氟乙烯(e-PTFE)制備出的人工血管彈性模量在42- 60 MPa，明顯大于天然的人體血管。

用此2種材料制備出的人工血管，其極限應力也遠遠高于2 MPa，斷裂應變分別為359 %-475%和20%-30%，表現出具有較優異的力學性能。

2. 1. 2孔度

孔度是人工血管的另一個基本要求，在制備出的各類人工血管中，血管壁都應具備合適的孔度。

根據《YY 0500-2004》標準8. 2人工血管孔度要求評定孔度，即將人工血管樣本的一端用塞子或緊緊地折疊使其密封，或者在一端卷起大約2 cm并夾緊保持不漏水，然后將樣本一端的內表面固定在特殊的適配器上，將適配器和血管樣品連接到壓力發生裝置上，逐漸增大血管內壓力，排除血管內殘余氣體，使壓力達到(120士2 ) mmHg，保持壓力并測量60 s內流過血管壁的滲漏量，可得到孔度。

人工血管植入體內后，血管壁會吸附血漿蛋白構成假膜，假膜與孔度具有相當大的聯系。若孔度偏低，僅靠表面血液彌散無法維持新內膜的營養，將會最終導致蛋白變性裂解，引起局部吞噬和活化反應，并通過化學趨化作用引起平滑肌細胞和纖維細胞移行增生，導致移植血管管道變窄甚至引起閉塞。若孔徑過大，可能會形成人工血管周圍血腫或假性動脈瘤，所以在人工血管的植人人體的臨場試驗中，要選取合適的孔度，確保血管在人體中的正常生長發育。

2. 1. 3順應性

由于血壓和其他外界因素的存在，在人的正常生活中，植入人體的人造血管會發生膨脹和壓縮。根據《YY 0500-2004》標準3. 6規定，在一定頻率的舒張收縮壓下，人工血管徑向彈性擴張和收縮的能力稱為順應性。

《YY 0500-2004 》標準8. 10規定了動態順應性的測量方法，即通過測量人工血管在動力循環模擬管道系統下直徑的改變量來測量人工血管的順應性。張紀蔚通過實驗測得人工血管的順應性，給出了各類人工血管材料的順應性數據。

實驗發現人體股動脈的順應性最高達到了4.10%，標準e-PTFE的順應性最低，為0. 22 %。相比較而言，聚氨醋(中孔型)是順應性最接近人體原來血管的，可以作為制備人工血管的主要材料。針織聚醋纖維的順應性接近達到人體股動脈的1/2，而凝膠涂層聚醋纖維、機織聚醋纖維、薄型e-PTFE的順應性都不到1%，不適合作為制造人工血管的材料。

2. 2診療用聚氨醋導管的力學性能

介入型診療導管由于其優異的性能被廣泛地應用于醫療領域中，例如動脈造影、腹膜透析等。該導管可以通過動脈、靜脈以及腹膜到達體內組織，避免了開刀潛在風險和后遺癥，大大節約了治療周期及醫療費用。

可以用多種材料來制備導管，而目前大多采用聚氨酯材料，原因在于聚氨醋具有良好的力學性能、耐磨、耐撓曲、表面光滑，和較高的生物相容性等優點。診療用聚氨酯導管的力學性能：

(1)導管的硬度變化范圍較寬，從肖氏硬度為A10-D80，而天然橡膠的最高肖氏硬度僅為A70;

(2)斷裂伸長率高達600%-800%，而天然橡膠斷裂伸長率為550%;

(3)導管撕裂強度較高，回彈性高，減震效果好，耐磨性好;

(4)導管的應變滯后于應力，可將損失的能量轉變成熱量。

MCF和MCT可通過特殊的工藝擠出成型，在工業、農業、海洋、醫藥、食品、建筑等領域具有廣闊的應用前景。

以醫療領域為例，許多醫療領域的產品研究和開發往往受制于材料短缺和品質無法滿足要求。傳統材料在許多方面已經不能滿足于醫療這種特殊環境中的應用。MCF, MCT作為新材料結合了薄膜、泡沫塑料和中空纖維的多種特點，能廣泛地應用于醫療領域的研究開發。

目前一些發達國家已將基于微機電系統(MEMS)的微反應器、微傳熱器、微混合器、微分離器等應用于藥物檢測、基因分析等諸多領域中。由于其轉換速度快、效率高、易于控制、方便攜帶等優點，在生物醫學領域受到越來越多的重視。如微通道分離器件可對全血做血液分離測試，經過加速之后的血液在流過微圓弧通道時所產生的離心力可來實現對血液初步分離，也可為光學檢測、電化學檢測以及血液分離提供適合的微反應環境。

現階段已有報導的成型的MCT尺寸規格為：外徑1. 5-4. 5 mm，對應壁厚0.5-2 mm，該尺寸基本處于動脈和小動脈之間;人體動脈血管壁內膜、中膜和外膜組成，屬于多層結構且內外層性質不同，MCT技術可以用。PTFE或熱塑性聚氨醋等材料制備出具有良好生物相容性的微通道結構產品，通過在微孔中添加彈性體控制中央通孔的血液流量。當前塑料擠出成型和應用領域中，MCF和MCT技術是一個有著巨大潛力的國際研究熱點。與其他產品相比，MCF和MCT在相關應用領域有許多優點，為加工領域的創新發展提供了廣闊的空間。