硬腦（脊）膜補片注冊技術審查指導原則（征求意見稿）

一、前言

本指導原則旨在為食品藥品監管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人進行硬腦（脊）膜補片的注冊申報提供參考。

本指導原則系對硬腦（脊）膜補片產品非臨床注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則所涉及的硬腦（脊）膜補片是指用于硬腦膜和/或硬脊膜缺損暫時或永久性修補的片狀材料類產品。材質涵蓋聚四氟乙烯/聚氨基甲酸酯類等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己內酯等可吸收合成材料、動物源性材料、同種異體材料、復合材料等。

三、注冊單元劃分

不同的材料化學成分（不包括染料）、不同的生物來源、不同結構設計（如孔隙結構）等產品需劃分為不同的注冊單元。同時可適用于硬腦膜和硬脊膜的同一產品可作為同一注冊單元申報。

四、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照國家藥品監督管理局相關法規要求進行提供，尤其注意以下幾方面內容：

（一）綜述資料

1. 參照《醫療器械通用名稱命名規則》等相關文件規范產品通用名稱。
2. 闡述產品工作原理、作用機理，預期與人體接觸部位、接觸方式、作用時間。
3. 外型結構描述及相應圖示：闡述產品結構與組成并提供產品整體結構示意圖、局部細節示意圖（如分層結構圖示）、產品清晰照片、掃描電鏡檢查照片（如表面結構及孔隙特性）。
4. 產品基本信息示例：形狀；尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、孔隙率等適用項目）；多層補片各層間連接方式描述（如縫合、粘合等）；單位面積重量（g/m²）等。

按照如下表格形式分別列出產品的基本信息（可根據具體情況增減項目）：

1. 闡述產品所有組成材料（包括所用基質材料、交聯劑等任何生產過程中加入的成分）的規范中文化學名稱、材料牌號（若有）、材料商品名（若有）等，混合材料請明確各自比例。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質證明文、供銷關系證明文件（供銷協議）、質量標準及測試報告、材料分析證明、材料安全數據表等。對于有相關材料國家標準/行業標準的原材料，應提供原材料符合標準的驗證報告。
2. 明確申報產品型號規格的表述方式，闡述各型號規格間的異同點。
3. 明確產品包裝材料、保存液成分（如有），詳細提供用于維持器械無菌的包裝描述。必要時，提供相關包裝圖示及照片。
4. 提供參考的同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。同時列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的對比情況。

（二）研究資料

1. 產品性能研究

（1）詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）提供終產品性能驗證資料，包括但不限于以下性能：拉伸強度，頂破強度，縫合強度（如需縫合），連接強度（如有多層結構或由不同部件連接），斷裂伸長率，防滲透性能，剛性，免疫原性質量控制指標（如DNA殘留量、雜蛋白）等。申請人應根據具體產品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于不適用的項目，亦應說明具體理由。

所提交研究報告應詳細明確各性能指標可接受的標準、具體試驗方法、檢測樣品批次及樣本量、試驗結果數據及試驗結論等。提交驗證樣本量的確定依據。

（3）對于含有微孔結構設計的產品提供孔隙結構的研究資料，包括孔徑、孔隙率、孔的貫通性設計依據及驗證資料。對于采用交聯工藝產品，提供交聯程度、交聯均一性的研究資料。

（4）對于含有可降解/可吸收成分的產品，提供降解周期、降解產物的研究資料，提供產品在體內代謝情況的相關資料，提供產品降解速率和產品主要性能（例如拉伸強度等產品性能）隨著時間而變化的研究資料。

（5）測試最終產品中任何有潛在毒性、致癌性的化學成分含量，如有機溶劑、重金屬、交聯劑等，并提供以上物質的人體限量/閾值及其確定依據。

2、生物相容性評價研究

提供產品的生物相容性評價資料。需對終產品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價，生物相容性評價研究資料需包括：

①生物相容性評價的依據和方法。

②產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

③實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

④對于現有數據或試驗結果的評價。

目前根據GB/T 16886.1，硬腦(脊)膜補片產品需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入試驗、熱原試驗。如果GB/T 16886.1進行了更新，需按照有效的標準版本進行生物學評價。

若申報產品中的材料從未在國內已上市的長期植入性醫療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質，并應對材料的長期生物相容性進行評價，如長期植入反應、慢性毒性、致癌性等，并對其植入人體后的穩定性進行評價。另外，若產品中含有未曾在國內已上市神經系統醫療器械中使用過的材料，還應注意提供該材料應用于神經系統安全性的支持性資料(如原位植入的動物實驗中關于神經毒性觀察數據等)。

3、生物安全性研究

對于含有動物源性材料成分的產品，應明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質，參照《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》提供產品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和／或傳染性病原體的風險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，涉及產品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

對于含有同種異體材料成分的產品，提供涉及原材料來源控制的安全性資料，提供供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等）的檢驗資料［包括供體血清學檢測報告、檢測所用的具體方法及依據等，其中艾滋病應采用聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測］。應提供病毒和／或傳染性病原體的風險分析并詳述相應的控制措施，參照《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》提供滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數據。提供涉及產品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

其中，關于滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝驗證，需注意所提交的研究資料需能證明經選定的處理步驟，與處理前相比，病毒清除總降低系數宜至少要達到六個對數（≥6logs）。

4. 滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確產品滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

一般來說，所有硬腦(脊)膜補片都有必要達到10^-6的無菌保證水平，除非有無法實現的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。

對于采用輻照滅菌產品，應明確輻照劑量并提供其確定依據。如果采用環氧乙烷滅菌法，應確定環氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇殘留在器械上的最高殘留上限并提供其依據?？紤]到環氧乙烷具有神經毒性，除了測定其殘留水平外，還應評估環氧乙烷殘留物對神經組織的局部刺激作用。提供殘留水平對器械的安全性無影響的證明。

5. 產品有效期和包裝研究

提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學穩定性），提供在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，包裝密封穩定性驗證資料。不同包裝的產品需分別提供。

6. 臨床前動物試驗

建議選取合適的動物模型進行顱內原位植入動物實驗以評估申報產品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明硬腦/脊膜缺損模型、動物樣本量、觀察周期、觀察時點、對照樣品、觀察指標等動物實驗設計要素的確定依據。

完整的動物實驗觀察指標應包括植入物周圍組織的組織學檢查結果及動物全身反應結果。試驗中建議觀察以下情況并提供相應結果數據：腦脊液滲漏、粘連形成、組織長入、植入物吸收并被新生組織替代、植入物上血管形成、發熱、感染率、腦水腫發生率、腦出血、免疫排斥反應、植入部位腦組織反應、其它組織反應及不良反應等。

7. 其他資料

證明產品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產制造信息

1. 詳述產品生產加工過程，明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。明確產品生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應的驗證資料。提供涉及產品安全性的加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

2. 有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。

（四）風險分析資料

根據YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，對產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期的各個環節，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效/維護/老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所危害發生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性評定。

（五）產品技術要求

1.性能指標宜根據產品特性制定，包括但不限于：

（1）外觀及尺寸：外觀，表面結構特性（掃描電鏡檢查，如適用），長度、寬度、厚度、孔尺寸、孔隙率（適用于有制孔工藝設計的產品）、特殊形狀或結構所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能 

①拉伸強度；

②頂破強度；

③縫合強度；

④若是多層結構或由不同部件連接的產品，要求制定連接強度；

⑤斷裂伸長率；

⑥防滲透性能；

⑦剛性。

（3）化學性能

①對于人工合成的不可吸收材料（如聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯等）制成的產品，應包括紅外鑒別、酸堿度、還原物質、蒸發殘渣、紫外吸光度、重金屬總量、微量元素、終產品中有害小分子物質的殘留量要求等。

②對于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的產品，應包括紅外或核磁鑒別、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如適用）、旋光度（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、水分殘留、重金屬含量、終產品中其他有害小分子物質的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應要求共聚物中各單體形成結構單元的摩爾分數。

③對于由天然材料提取制備而成的可吸收材料，如膠原等制成的產品，至少應包括材料定性要求、材料純度要求、環境污染可能造成的重金屬殘留、終產品中有害小分子及大分子物質的殘留量要求等。

④對于由動物或人體組織材料經處理制成的產品，如以小腸粘膜、肌腱、心包膜等組織為原料的產品，至少應包括環境污染可能造成的重金屬殘留、終產品中有害小分子及大分子物質的殘留量要求、熱收縮溫度等。

⑤對于經環氧乙烷（EO）滅菌的產品，應制定EO殘留量要求。

⑥對于染色的補片，應制定褪色試驗要求。

（除上述要求外，還需參照相關材料的國家標準/行業標準、藥典增加適用的化學性能要求；化學性能試驗浸提介質和浸提條件的選擇應有充分的依據）

（4）無菌。

（5）細菌內毒素：滅菌后醫療器械終產品細菌內毒素水平應不超過2.15 EU/件。

（7）對含有合成可降解/可吸收成分的產品，制定體外降解性能要求。

（8）對于動物源性材料制成的產品，應參照《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》制定適用的技術要求。如免疫原性控制要求，建議于產品技術要求中制訂DNA殘留量、雜蛋白、α-Gal抗原等適用的免疫原性指標。

2. 若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產品中測定的項目，建議對相同工藝處理后的樣品進行檢測，并在研究資料中提供中間品相關性能的質控資料。

（六）產品說明書及標簽

1．說明書、標簽樣稿應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）要求，還應符合YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》中的相關規定。

2．性能特征描述應以企業提交的研究資料及產品技術要求為準，不得含有未經驗證的夸大宣傳的相關描述。

3．適用范圍及禁忌癥描述應以企業提交的臨床資料為準。

4．說明書中不得使用“防粘連”等宣傳化文字和表述。

四、參考文獻

• GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準
• GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第部分：化學分析方法》
• GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法》
• 《中華人民共和國藥典》
• YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》
• YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》
• YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標準規范》
• FDA-Guidance Document for Dura Substitute Devices; Guidance for Industry. Nov, 2000.
• 《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》
• 《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》
• 《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》
• 《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》