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嘉峪檢測網 2019-09-17 09:13
1. 適用范圍
本節內容適用于化學藥品、中藥和生物制品（包括物料、IPC及中間體和成品）的理化分析方法。
2. 哪些分析方法需要驗證和確認？
原則上各類方法均需進行驗證，依照方法來源和適用范圍的不同，驗證的要求有所不同。
標準方法（如藥典方法等）通常認為在被確定為標準方法前已經過驗證，使用者在首次采用此類方法前只需進行確認來證明實際使用條件下方法的適用性。
對于非法定方法，如藥典方法的替代方法或者來自參考文獻的方法，以及使用者自己建立的方法，通常需要進行全面驗證。
需要進行驗證或確認的分析方法包括：雜質定量以及限度測試，物料和產品有效成分含量測定、制劑中其他成分(如防腐劑等，中藥中其他殘留物、添加劑等)的定量測試；溶出度，釋放度的溶出量測試。此外一些物理參數的測試（例如粒徑分布，旋光度等）方法也需要進行適當程度的驗證。
3. 方法驗證性能參數的選擇
方法驗證參數的選擇應基于方法類型和實際應用環境，并非總要對所有的分析性能參數進行驗證。
下表列出中國藥典和ICH對不同類型分析方法要求的驗證參數。列出的驗證參數用于方法驗證的最低要求，在實際應用中，基于法規要求、產品屬性和方法特征及應用的風險，不限制對參數的適當的加嚴或放寬。
表3-1 中國藥典（2015）規定的方法類型和驗證參數
|
驗證參數 |
鑒別 |
雜質測定 |
含量測定及溶出量測定 |
校正因子 |
|
|
限度測試 |
定量測試 |
||||
|
準確度 |
N |
N |
Y |
Y |
Y |
|
精密度（重復性） |
N |
N |
Y |
Y |
Y |
|
精密度 (中間精密度)3 |
N |
N |
Y① |
Y① |
Y |
|
專屬性② |
Y |
Y |
Y |
Y |
Y |
|
檢測限 |
N |
Y |
N③ |
N |
N |
|
定量限 |
N |
N |
Y |
N |
Y |
|
線性 |
N |
N |
Y |
Y |
Y |
|
范圍 |
N |
N |
Y |
Y |
Y |
|
耐用性 |
Y |
Y |
Y |
Y |
Y |
表3-2 ICH 關于不同類型方法的驗證要求
|
參數 |
類別I |
類別Ⅱ |
類別Ⅲ |
類別Ⅳ |
|
鑒別 |
雜質定量 |
雜質限度 |
含量/效價/溶出度 |
|
|
準確度 |
N |
Y |
N |
Y |
|
精密度（重復性） |
N |
Y |
N |
Y |
|
精密度 (中間精密度)3 |
N |
Y ① |
N |
Y ① |
|
專屬性 ② |
Y |
Y |
Y |
Y |
|
檢測限 |
N |
N ③ |
Y |
N |
|
定量限 |
N |
Y |
N |
N |
|
線性 |
N |
Y |
N |
Y |
|
范圍 |
N |
Y |
N |
Y |
注：N表示此參數無需驗證
Y表示此參數需加以驗證
①在重現性已驗證的情況下，中間精密度無需驗證
②在分析方法缺乏專屬性的情況下，可用第二種分析方法予以補充
③某些情況下需要驗證
4. 方法確認性能參數的選擇
分析方法確認是指藥典標準方法或已經驗證過的方法在實際使用條件下的適用性的確認試驗。對于實驗室基本的、已成為日常操作的法定測試方法不需要進行確認，除非有現象表明法定測試方法不適用于被測的物質。
不同的監管機構對于方法確認的技術要求略有差別，使用者應針對不同監管機構的技術要求，通過對分析方法類別、產品屬性以及方法使用過程中可能的風險的定義和識別來選擇方法確認活動的具體驗證參數，不限制對參數的適當的加嚴或放寬。
下表列出AOAC（美國官方化學家協會）/USP/CFDA對方法確認的相關建議。
表3-3 AOAC基于ISO/IEC 17025建議的標準方法確認活動
|
方法類型 |
推薦的試驗 |
|
鑒別 |
專屬性 |
|
低濃度下的定量分析 |
準確度 精密度 專屬性 定量限/檢測限 |
|
限度檢查 |
專屬性 檢測限 |
|
高濃度成分的定量分析 |
準確度 精密度 專屬性 |
表3-4 USP建議的方法確認活動
|
例子 |
推薦的試驗 |
|
對原料和成品藥中主要活性成分定量檢查 |
精密度 專屬性 線性 |
|
成品藥中雜質或降解產物定量檢查 |
精密度 專屬性 定量限 |
|
限度檢查 |
專屬性 檢測限 |
|
鑒別試驗 |
專屬性 |
表3-5 CFDA建議的分析方法確認活動
|
分析方法 |
準確度 |
精密度 |
專屬性 |
LOD |
LOQ |
線性 |
范圍 |
耐用性 |
|
|
原料 |
鑒別(HPLC) |
N |
N |
Maybe |
N |
N |
N |
N |
N |
|
有關物質(HPLC) |
N |
Maybe |
Y |
N |
Y |
N |
N |
N |
|
|
含量(HPLC) 滴定法 |
N |
Maybe |
Maybe |
N |
N |
N |
N |
N |
|
|
制劑 |
鑒別(HPLC) |
N |
N |
Y |
N |
N |
N |
N |
N |
|
溶出度 |
Maybe |
Y |
Y |
N |
Maybe |
N |
N |
N |
|
|
有關物質(HPLC)HOLC） |
Maybe |
Y |
Y |
N |
Y |
N |
N |
N |
|
|
含量 |
Maybe |
Y |
Y |
N |
N |
N |
N |
N |
|
5. 性能參數的驗證順序
方法驗證試驗中各個參數的測試順序沒有官方的指南，最佳順序取決于方法本身。建議耗時最長或者需要替換試驗條件的參數測試一般放在最后執行，如方法耐用性。適用時某些參數可以合并在一起試驗，如精密度和準確性測試。
來源：允咨GMP制藥技術馬義嶺方
