引  言

隨著上個月《化學仿制藥參比制劑目錄（第二十一批）》的公示，注射劑一致性評價的進程必然將被進一步提速。對于注射劑，剛參加工作的藥學新人對注射藥劑研發(fā)很容易有兩個誤區(qū)，要么被脂質(zhì)體膠束納米粒混懸劑等復雜制劑嚇倒，要么就是很容易輕視，認為注射劑就是原輔料加水一溶解就行了，其實不然，注射劑研發(fā)也是有很多學問的，也不僅僅是研究包材，確實有些復雜制劑難度很高，需要我們端正態(tài)度細心謹慎的研究。處方前研究能夠幫助在前期確定項目難點，制定項目進度表有很大的幫助，下面筆者就給大家復習總結(jié)下注射劑處方前研究的一些基礎(chǔ)知識點，希望能對大家的項目研發(fā)有所幫助！

處方前研究應(yīng)通過制劑研究和分析研究共同來獲得基礎(chǔ)知識（不單單是制劑同學的工作），同時處方前研究也可以促進和支持后續(xù)的處方研究。（對注射劑的詳細具體要求可以參考《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》，這些技術(shù)要求不僅是針對仿制藥，新藥也可以參考）

注：化學物的分子性質(zhì)一開始可以通過一些預(yù)測軟件進行預(yù)測，比如溶解度和pH-溶解度曲線。

共溶劑系統(tǒng)比如乙醇，丙二醇，聚乙二醇和甘油通常用來和水混合制備成共溶劑系統(tǒng)，從而提高原料藥的溶解度。共溶劑系統(tǒng)促進溶解的機制通常跟“相似相溶”有關(guān)，即極性分子易于溶于極性系統(tǒng)，弱極性分子易于溶解于弱極性系統(tǒng)。

雖然共溶劑在促進溶解方面有很大的作用，但需要注意的是有些共溶劑是有毒性的（比如溶血）和局部刺激。另外也要注意，共溶劑系統(tǒng)一經(jīng)稀釋可能發(fā)生原料藥沉淀的可能性。可以提前進行試驗考察評估共溶劑系統(tǒng)經(jīng)稀釋后發(fā)生沉淀的可能性。

表面活性劑通常是指兩親性分子（親水的頭部和親脂的尾部），在溶液中達到一定濃度的時候，就會形成膠束，其中親脂性藥物就被包載在膠束的核心。膠束的核心為親脂性藥物創(chuàng)造了不一樣的環(huán)境，某種程度上講膠束的核心能夠起到穩(wěn)定劑的作用。美國NeXstar制藥公司開發(fā)的兩性霉素B（AmBisome）是世界上第一個上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品，中國上市的有紫杉醇脂質(zhì)體注射液(力樸素)。 

復合物是由兩個分子組成的整體，比如藥物分子和增溶配體通過弱的非共價鍵（偶極-偶極，疏水或者氫鍵之間的相互作用）結(jié)合在一起。環(huán)糊精是其中的經(jīng)典代表，已經(jīng)在藥物研發(fā)中得到重要的應(yīng)用。從制劑研發(fā)的角度來看，環(huán)糊精因為可以和水溶性差的藥物結(jié)合在一起，從而提高藥物的溶解度，是一種提高藥物溶解度的不錯手段，HP-β-CYD已被美國藥典收載為注射用輔料。

 穩(wěn)定性和藥物降解

降解機制：小分子藥物的降解可能有多種原因，但大部分降解途徑可以歸類為水解（大多與溶液的pH的有關(guān)，因此需要研究確定溶液的最穩(wěn)定pH），氧化（如果有氧化問題，需要研究充氮或其它惰性氣體或者加抗氧劑）和光降解（對于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物，在生產(chǎn)和貯存過程中，應(yīng)盡量避免光線的照射，或直接使用有色遮光容器保存）。原料藥降解可能會導致很多問題，需要根據(jù)原料藥的降解機制具體問題具體分析。

處方前穩(wěn)定性研究：通常研究原料藥在固體和溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性，具體可參考ICH Q1B。

鹽基選擇：很多藥物或者是弱酸，或者是弱堿，因此能跟多種酸或堿成鹽。成鹽后能改變原料藥的理化性質(zhì)，藥代動力學和工藝性質(zhì)，同時又不改變發(fā)揮藥效作用的基團。為了形成穩(wěn)定的鹽，成鹽前的藥物應(yīng)該比與之成鹽的共軛酸的pKa大兩個以上才會穩(wěn)定，因此也幫助確定哪種鹽是合適的。

對于注射劑，通常是采用成鹽的方法來增加原料藥的溶解度。另外，并不一定只能在產(chǎn)品生產(chǎn)前將原料藥制備成鹽，也能在注射劑生產(chǎn)的時候在溶液中加入相應(yīng)的酸或堿形成相應(yīng)的鹽。

晶型選擇：固體制劑研發(fā)一般對原料藥的晶型關(guān)注很多，這是因為晶型會影響固體制劑的生物利用度和制備工藝的選擇。但是，注射劑研發(fā)同樣也需要關(guān)注原料藥的晶型，因為不同晶型的API會有不同的溶解度，不同的溶解速度，不同的吸濕性。應(yīng)該注意到，最穩(wěn)定的晶型其溶解度也是最低的，如果注射液或混懸劑中使用的是亞穩(wěn)態(tài)晶型的原料藥，那就得注意產(chǎn)品儲藏期間內(nèi)發(fā)生析晶的風險（由亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)定性晶型轉(zhuǎn)化）。溶劑成熟研究和產(chǎn)品的溫度循環(huán)研究可以盡早幫助發(fā)現(xiàn)識別這些問題。

當溶劑分子插入藥物的晶格，就會形成溶劑化物，當溶劑是水，那就是形成了水合物。水合物一般要比無水合物更穩(wěn)定，但同時溶解度也會降低。因此理解和鑒定藥物的溶劑或水合物同樣是非常重要的。

在設(shè)計注射劑處方中會用到很多輔料，有些輔料是用來增加藥物的溶解度，或用來增加制劑的物理或化學穩(wěn)定性，或用來控制制劑的其它性質(zhì)。使用新的輔料可能就得需要做額外的藥理學和毒理學評估。（輔料具體給藥途徑的最大用量，可以參考FDA的iig數(shù)據(jù)庫，但經(jīng)常也不能得到滿意的答案）

現(xiàn)在可以使用DSC或等溫熱傳導量熱法研究原輔料相容性（考察原輔料之間是否發(fā)生反應(yīng)）從而獲得第一手資料，但這些方法獲得的資料有時候也是不準確的。現(xiàn)在研究原輔料相容性最常用的方法還是通過加速條件考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

生產(chǎn)過程中注射劑需要和生產(chǎn)設(shè)備接觸，比如不銹鋼配制罐，玻璃，硅膠管和濾芯。儲藏期間注射劑要和包材緊密接觸，為防止在生產(chǎn)或儲藏過程中發(fā)生吸附或不相容，有必要在處方前研究注射劑跟包材和生產(chǎn)設(shè)備的相容性。關(guān)于包材的選擇，可以參考國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心翻譯的《FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導原則》。

注射劑處方前研究就是為了對原料藥的理化性質(zhì)有盡可能充分的了解，還有就是跟輔料和包材的相容性研究，對后續(xù)的制劑研發(fā)總體有個大致的了解。

參考文獻

1. In situ salt screening-a useful technique for discovery support and preformulation studies.