關(guān)于破壞的目的?

我認(rèn)為強(qiáng)降解實驗要根據(jù)具體品種的合成工藝和實際儲存條件來確定強(qiáng)降解實驗的條件，不是像作業(yè)本似得的為了破壞而破壞，有必要思考一下：我們破壞的目的是什么?
破壞是為了了解API的可能的降解途徑，這可以幫助我們在處方工藝時注意某些條件可能的影響，例如API光解、溫度敏感，酸敏感，那么在處方工藝需注意光強(qiáng)度、溫度的適宜，以及處方中酸輔料或者堿性輔料可能的影響，其次則是對于分析方法的考察，也可以認(rèn)為是一種適用性的，破壞的物料平衡可以檢查分析方法是否存在漏檢或者降解產(chǎn)物的校正因子不合適。 二次破壞這個是可以接受的。另外，破壞的條件也需要結(jié)合實際情況，因為藥物的流通期至少2年，適當(dāng)?shù)乃釅A破壞只是為了檢出可能的存在的降解產(chǎn)物。

 

破壞試驗的極限條件

• 在選定的破壞條件下，藥物應(yīng)有一定量的降解。雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物，但一般情況下，很少有一種化合物對每一種破壞性試驗條件都穩(wěn)定，因此，可以通過試驗，選擇合適的條件，如提高酸、堿、氧化的濃度或者通過加熱等，使藥物降解。
• 對于采用HPLC法測定降解產(chǎn)物時，以主成分計算，一般降解10%左右。應(yīng)采用有效的方法對降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測，關(guān)注測定的回收量，通常應(yīng)達(dá)到90%左右，證明檢測方法的有效性。
• 對于破壞性試驗時降解量較大的降解產(chǎn)物，建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗和長期試驗的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù)，參考ICH對新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定(每日服用最大劑量不超過2克時，鑒定閾值為0.10%;每日服用最大劑量超過2克時，鑒定閾值為0.05%)。
• 必要時進(jìn)行定性分析，并作為已知雜質(zhì)，根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，采用已知雜質(zhì)對照，確定合理的限度，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不能采用已知雜質(zhì)進(jìn)行對照時，可通過測定降解產(chǎn)物、主成分在測定波長處的吸收系數(shù)，分析兩者的差異。若兩者吸收系數(shù)相差較大時，建議采用響應(yīng)因子校正后進(jìn)行有效控制;如果兩者吸收系數(shù)相差較小，建議采用自身對照法或峰面積歸一化法進(jìn)行有效控制。

 

強(qiáng)制降解試驗條件設(shè)置

1，對于分析方面，進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗肯定是對建立或選擇的分析方法進(jìn)行一次挑戰(zhàn)，特別是專屬性。
2，對于藥品方面，了解該藥物的降解途徑，預(yù)測降解情況和穩(wěn)定性，這可以給后期的包材、貯存、制劑工藝處方等等提供參考。
所以你不必要用1mol/L的鹽酸去破壞你的產(chǎn)品，因為在實際生產(chǎn)儲存過程中根本不會有這么酸的情況，你這樣破壞出來的雜質(zhì)譜就沒有意義;
另外你用強(qiáng)酸破壞，勢必要用強(qiáng)堿去中和，這過程中就存在二次破壞的可能，這樣破壞的雜質(zhì)譜意義也不大。
首先要說明一點：降解試驗與品種有關(guān)，降解試驗也不是為了破壞而進(jìn)行破壞，一切基于以上兩點理解進(jìn)行。
一般的破壞途徑有強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化、高溫、強(qiáng)光照等，當(dāng)然我覺得根據(jù)藥品不同的性質(zhì)以及可能的降解途徑可以適當(dāng)增加幾個降解途徑，當(dāng)然這個要具體品種具體分析，比如某藥易水解，那么就可以曾加一個水解的過程。

 

舉個例子：

一般用0.1M的鹽酸和氫氧化鈉破壞，不中和，直接稀釋(這樣的濃度對柱子影響不大)，氧化雙氧水一般用3%，高溫用60攝氏度，光照和影響因素同步進(jìn)行，破壞不出雜質(zhì)說明該條件下穩(wěn)定，或者分析方法不合適，這個要綜合考慮，參考文獻(xiàn)或適當(dāng)增加破壞強(qiáng)度，但不是所有的破壞試驗必須破壞出雜質(zhì)。

原料藥一般可直接選固體進(jìn)行破壞，有時需要對比一下固體和溶液的差異。

1.強(qiáng)酸破壞試驗

一般選擇0.1N的鹽酸1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。酸液的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種和破壞強(qiáng)度靈活確定。

2.強(qiáng)堿破壞試驗

一般選擇0.1N的氫氧化鈉溶液1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。堿液的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種和破壞強(qiáng)度靈活確定。

3.高溫破壞試驗

可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的考察溫度與時間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗的基礎(chǔ)上靈活確定。
根據(jù)熔點和目標(biāo)制劑選擇溫度。熔點高的、要做注射劑的，一般選擇150℃破壞0.5h。熔點低的一般選105℃或90℃破壞0.5h或1h。

 4.強(qiáng)光破壞試驗

可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的光強(qiáng)度與考察時間可根據(jù)具體品種，在前期試驗的基礎(chǔ)上靈活確定。例如，可按照ICH的Q1B指導(dǎo)原則進(jìn)行2個循環(huán)的考察：先經(jīng)一百二十萬勒克斯（Lx）×小時的冷白熒光燈照射，再經(jīng)200瓦小時/平方米的紫外熒光燈照射。
一般是1200000Lx冷白熒光燈照射10天，或再同時加200瓦的紫外熒光燈照射(較少采用)。

5.強(qiáng)氧化破壞試驗

主要在溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，氧化劑可采用飽和的氧氣或不同濃度的雙氧水，分別在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。
一般選擇3%雙氧水1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。雙氧水的濃度、考察的溫度與時間均可根據(jù)具體品種和破壞強(qiáng)度靈活確定。

降解程度

破壞的結(jié)果以主峰降解5~20%為宜，根據(jù)經(jīng)驗，降解5~10%更佳。降解太劇烈了，也沒必要;如果在已經(jīng)很劇烈的條件下仍不降解或降解很弱，那么適可而止就行了，不要強(qiáng)求。

小結(jié)

在以上試驗結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)試驗的目的與結(jié)果，總結(jié)得出明確的結(jié)論：藥品在各種條件下的穩(wěn)定特性、降解途徑與降解產(chǎn)物，有關(guān)物質(zhì)分析方法是否可用于檢查降解產(chǎn)物等。降解實驗也就是通過高溫、酸、堿、氧化等實驗條件對其產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)物降解，也屬于破壞性實驗，主要看都能產(chǎn)生哪些雜質(zhì)。降解試驗可以參照破壞性反應(yīng)的做法，就是在工藝極端的情況下看看產(chǎn)品的耐受性如何，雜質(zhì)的變化。通過高溫、酸、堿、氧化等實驗條件對其產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)物降解，考察有關(guān)物質(zhì)檢測方法的適用性，比如分離度，降解物料平衡，雜質(zhì)譜等。