在藥品研發和質量控制的生命周期中，穩定性試驗是至關重要的環節，它決定了藥品的有效期和儲存條件。細心研究過《中國藥典》或ICH指導原則的同行們都會發現一個有趣的現象：

在25℃/60%RH和30℃/65%RH的穩定性試驗條件下，溫濕度都有明確規定；但當溫度降低到5℃±3℃的冷藏條件或者-20℃±5℃時，卻只規定了溫度范圍，沒有提及濕度要求。這背后是什么原因呢？

 今天，我們就來深入探討這個問題。

一、相對濕度的概念

相對濕度（relative humidity，RH），指空氣中水汽壓與相同溫度下飽和水汽壓的百分比，即表示空氣中的絕對濕度與同溫度和氣壓下的飽和絕對濕度的比值。

          e：實際水汽壓（空氣中現存水汽的分壓，單位：hPa 或 kPa）

          es(T)：飽和水汽壓（同溫度下空氣達到相態平衡時的最大水汽分壓，單位同 e）

相對濕度的核心特性：溫度依賴性！

飽和水汽壓符合克勞修斯-克拉伯龍方程，隨溫度升高呈指數增長；反之溫度降低則急劇下降。通俗的講，相對濕度會隨著溫度的變化而顯著變化，即使空氣中的實際水汽量沒有改變！

生活中的例子：白天溫度高，空氣容納水汽能力強，即使水汽量不少，相對濕度可能只有60%。到了夜晚，溫度下降，空氣容納水汽能力變弱，同樣的水汽量就可能讓相對濕度上升到90%甚至100%，導致結露或起霧。

所以溫度越低，空氣能容納的最大水汽量急劇下降。這也解釋了為什么夏天從冰箱里取出樣品表面總是一層水珠。

數據對比：

25℃時，飽和空氣含水量約為23g/m3；

5℃時，飽和空氣含水量約為6.8 g/m3；

因此，假如5℃時相對濕度為100%時，水汽含量只相當于25℃的相對濕度30%。

所以，即使在冷藏條件下達到很高的相對濕度（比如80%），其空氣中實際含有的絕對水汽量也遠低于常溫下中等濕度（比如60%）的含水量，能參與藥品吸濕、水解等反應的水分子基數大大減少。

二、濕度相關風險

在常溫下，高濕度極易導致藥品吸濕潮解、結塊、發霉、化學降解（水解反應加速） 等問題。

但在5℃±3℃的低溫或更低溫度下：

（1）微生物生長被極大抑制（發霉風險低）；

（2）大多數化學反應速率（包括水解）隨溫度降低而顯著減慢；

（3）即使藥品有吸濕性，由于環境中絕對水汽量少，其能吸附的水分量也有限，潮解風險大幅降低。

因此，低溫本身已經構成了一個抑制濕度相關劣變因素的“保護罩”，濕度的相對重要性下降。

三、控制濕度的必要性

是否要精確控制低溫下的濕度，取決于技術實現與風險控制的權衡：

（1）結露風險：在低溫密閉空間（如穩定性試驗箱）內主動加濕或控制較高濕度，易因微小的溫度波動（開門取樣、設備波動）導致水汽在箱壁或更冷的樣品表面冷凝（結露、結霜）。這相當于讓藥品直接接觸液態水，其影響遠大于氣態濕度，這違背了穩定性試驗的初衷。

（2）技術復雜，成本高昂：在低溫下實現精準、均勻、無冷凝的濕度控制，需要精密的設備（如帶特殊防冷凝設計的氣套式恒溫恒濕箱），這對大多數需要長期運行的穩定性試驗來說，成本效益比不高。

因此，冷藏條件下的濕度控制，不僅技術上挑戰大，反而可能引入更大的風險（冷凝水），得不償失。藥典與ICH指導原則中不作規定，可能是避免引發不必要的操作風險。

四、不規定 ≠ 不關注！實際操作中的關注點

雖然指南未設定具體濕度范圍，但負責任的從業者仍需保持警惕：

（1）避免極端情況：雖然無硬性指標，但應避免使用極端高濕（如>80% RH）的冷藏設備進行穩定性試驗，以防潛在的冷凝風險或超出預期的吸濕。保持一個大致合理的范圍（如30%~60% RH）是審慎的做法。

（2）監測與記錄：建議冷藏庫的濕度仍需監測并記錄，這對于解釋異常數據，證明試驗環境處于受控狀態非常重要。即使沒有具體限值，持續監測本身是良好質量管理體系GXP的要求。

（3）特殊情況特殊對待：對于極其敏感的劑型（如某些對微量水分敏感的物料），即使冷藏，也應評估濕度潛在影響，必要時咨詢監管機構或進行更嚴格的控制。

五、生活啟示：冰箱里的“干燥”

從冰箱里拿出的飲料，在室溫下很快“瓶壁冒汗”，但在冰箱內部，瓶子表面是干燥的。 因為冰箱內低溫空氣本身含水量很低，即使相對濕度顯示不低，也達不到在瓶壁冷凝出液態水的條件，這就是低溫環境的濕度影響不大的直觀體現。

結語：科學、務實與監管智慧

因此，ICH和中國藥典在5℃±3℃穩定性試驗條件中無濕度要求，絕非監管空白，而是基于科學認知和工程實踐考量做出的科學且務實的決策。

它體現了藥品監管中一個核心原則：要求應基于風險，并與科學認知及實際可行性相匹配； 不必要的嚴苛要求，不僅增加行業負擔，有時還可能引入新的風險。

作為從業者，理解這背后的“為什么”，比死記硬背條款更重要。這讓我們在進行穩定性研究時，既能遵循指南精神，又能保持科學洞察力，在未明確規定的領域做出基于風險的科學判斷，最終確保為患者提供安全、有效的藥品。科學，永遠是藥品質量最堅實的基石。