近年來醫美產品，敷料器械產品企業拿證很積極，相關產品我們注意到初級包裝 大多采用西林瓶 ，預灌封，聚乙烯瓶等。不管是二類還是三類器械，注冊審評都會要求提交相關密封性和穩定性研究資料，那這類包裝如何做呢？

一、為什么要做密封完整性研究

包裝的密封性測試至關重要，直接關系到藥品/器械的無菌保證、穩定性和患者安全。

在其整個生命周期內必須符合無菌的要求并能通過無 菌檢查。但無菌檢查存在局限性，美國食品和藥物管理局（ＦＤＡ）建議在穩定性研究中，使用密封完整性檢測來替代無菌檢查。密封完整性檢測不但能確保注射劑的無菌，還能保障注射劑在有效期內符合質量標準的 要求。美國、歐盟、日本、澳大利亞、巴西、加拿大等國家 和地區均頒布法律法規，要求注射劑包裝具有密封完整性。

什么是密封完整性？《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南》 給出了定義：

包裝系統密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統防止內容 物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或 其他物質進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。 包裝系統密封性檢查（package integrity test），或稱為容器 密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是 指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物 檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

二、如何開展密封完整性研究

核心原則 (遵循法規如中國藥典、USP <1207>,ASTM F2338， ISO 11607, FDA指南， PDA TR27)

根據檢測時泄漏現象是否可預測和可控，可將密封完整性檢測分為確定性檢測和概率性檢測

測試方法如下：

1. 確定性方法： 物理檢測，定量或定性，不依賴產品內容物，結果客觀可靠。首選方法。

2. 概率性方法： 依賴微生物侵入或化學示蹤劑，結果受多種因素影響，通常作為補充或驗證。

a 參考國內外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數值會隨產品包裝、檢測、儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系

一般檢出限與孔徑要求

1. 無菌注射劑（西林瓶、預灌封）

中國藥典、FDA指南及USP 1207規定，無菌產品需確保微生物侵入風險極低（微生物挑戰試驗中＞1 μm的漏孔即可導致染菌）。

凍干西林瓶因內外壓差大，1 μm泄漏即可顯著改變頂空氣體成分，影響藥品穩定性。

最大允許泄漏孔徑：通常要求檢出限≤ 1～5 μm，高風險產品（如生物制劑、凍干粉針）需達到 ≤1 μm。

依據：

2. 聚乙烯瓶（半剛性/軟塑包裝）

檢出限略寬，通常為 5～10 μm，但對無菌液體仍需 ≤5 μm。

原因：軟質材料在檢測中易變形，可能干擾微小漏孔識別（如真空衰減法需優化參數）

三、常用確定性密封性測試方法比較

A.確定性方法

1. 真空衰減法

西林瓶： 非常適用。可檢測膠塞/瓶口界面、瓶身、瓶底缺陷。需考慮膠塞可能的變形（需優化參數）。

預灌封： 適用。可檢測針筒/活塞密封、針筒/針頭護帽密封、針筒筒身缺陷。需特殊夾具適應針筒形狀和針頭護帽。

聚乙烯瓶： 適用。尤其適合剛性或半剛性瓶。軟質瓶可能因抽真空變形產生假陽性，需優化參數或采用低壓模式。需關注瓶蓋/瓶口密封。

原理： 將被測樣品置于密閉測試腔，抽真空。如有泄漏，空氣/液體會通過漏孔進入包裝內部，導致測試腔壓力上升，通過高精度傳感器檢測壓力變化判斷泄漏及大小。

適用性：

優點： 無損、定量（可測泄漏率）、快速、自動化程度高、可在線/離線。

缺點： 對軟包裝或易變形包裝參數設置要求高；對微小的、路徑曲折的或被內容物堵塞的漏孔可能不敏感。

2. 高壓放電法/電弧法

預灌封： 最常用且成熟，尤其適用于裝有導電藥液（如生理鹽水、蛋白質溶液）的玻璃預灌封。對針頭護帽區域的檢測有優勢。

西林瓶： 適用，但需要瓶內藥液是導體（溶液）。對于凍干粉或不導電溶液效果不佳或需特殊處理。

聚乙烯瓶： 適用性取決于瓶內物料的導電性。常用于液體填充的PE瓶。對瓶身和瓶蓋密封都有效。

原理： 將樣品置于高壓電極間，施加高頻高壓。包裝完好時，電流穩定；如有泄漏，包裝內外形成電離通道，電流顯著增大，據此檢測泄漏。

適用性：

優點： 無損、快速、靈敏度高（尤其對液體通道）、可在線高速檢測。

缺點： 只適用于內容物為導電液體的包裝；對包裝材料厚度和介電常數敏感；高壓可能對某些敏感產品有風險（需評估）；不適用于完全干燥的包裝。

3. 氦氣泄漏檢測法

西林瓶、預灌封、聚乙烯瓶： 均適用，尤其適用于高價值、高風險產品或需要極高靈敏度（可達10?? mbar·L/s）的驗證。常用于驗證其他方法的靈敏度或工藝開發階段。

原理： 在包裝內充入氦氣（或在包裝外形成氦氣氛圍），用質譜儀檢測外部（或內部）是否有氦氣分子泄漏出來，精確定量泄漏率。

適用性：

優點： 靈敏度極高、定量精確、結果可靠。

缺點： 成本高、設備復雜、測試速度慢、通常離線、需要抽真空可能破壞包裝、需使用氦氣。

4. 激光頂空氣體分析法

西林瓶、預灌封： 非常適用，尤其適用于充氮保護的產品。是頂空殘氧控制的常用方法，同時可間接反映密封性（O?含量異常升高）。

聚乙烯瓶： 適用，但需包裝材料對測量激光波長透明或半透明（PE通常可測）。常用于MAP（氣調包裝）產品的頂空氣體監控。

原理： 用激光穿透包裝頂空（對于透明/半透明包裝），檢測頂空氣體成分（通常是氧氣）的變化。如果密封完好，惰性氣體（如N?）比例應穩定；如有泄漏，空氣進入會導致O?含量升高。

適用性：

優點： 無損、快速、可在線（尤其適用于西林瓶、預灌封生產線）、同時監控頂空組成和密封性。

缺點： 主要檢測影響頂空氣體交換的泄漏；對于液體泄漏或僅允許液體通過但不影響氣體交換的微漏（如被膠塞材料堵塞的漏孔）可能不敏感；需要產品有頂空并充有可測量的氣體。

B.概率性方法 (通常作為補充或特定研究用)

1. 微生物挑戰法

原理： 將包裝浸入高濃度菌液中（如缺陷庫缺陷菌），施加壓力差（如真空），維持一定時間。培養后檢查內容物是否染菌。

適用性： 西林瓶、預灌封、聚乙烯瓶均可進行。常用于驗證其他物理方法的檢測限或模擬最差情況下的無菌保障。

缺點： 破壞性、耗時長（數周）、結果受菌液性質、挑戰條件、微生物回收率等多種因素影響、只能定性或半定量、靈敏度相對較低（通常>1µm漏孔）、重現性差。正逐漸被確定性方法取代作為主要放行方法。

2. 色水法/染料滲透法

原理： 將包裝浸入有色染料溶液中（常含表面活性劑），施加壓力差（如真空）。如有泄漏，染料滲入包裝內部，目視或儀器檢查內容物是否被染色。

適用性： 可用于西林瓶、預灌封（需拆針頭帽）、聚乙烯瓶。

缺點： 破壞性、主觀性強、靈敏度低（通常>5-10µm）、可能堵塞漏孔、染料可能與產品相互作用、不適用于所有產品。主要用于工程試驗或故障排查，不推薦作為產品放行方法。

四、選擇方法的考慮因素

1. 包裝類型和特性： 形狀、材料（剛性/柔性/彈性）、密封方式（膠塞壓塞、熱熔封、螺紋蓋、卡扣蓋）。

2. 產品特性： 液體/固體/粉末/凍干、是否導電、是否含頂空氣體、對真空/壓力/電的敏感性、價值。

3. 測試目的：

工藝開發/驗證： 可能需要高靈敏度方法（如氦檢）確定工藝能力。

在線100%檢測： 需要快速、無損、自動化方法（如真空衰減、高壓放電、激光頂空）。

離線抽檢/穩定性考察： 可選擇真空衰減、高壓放電、激光頂空等。

無菌保證驗證： 微生物挑戰法（特定研究），但確定性方法是趨勢。

4. 法規要求和靈敏度需求： 根據產品風險等級（無菌/非無菌，注射/非注射）確定可接受的泄漏限值（通常無菌產品要求檢出限 ≤ 0.1 - 5 µm）。

5. 資源和預算： 設備成本、測試速度、運行維護費用。

五、總結

西林瓶： 真空衰減法、激光頂空氣體分析法是主流選擇。高壓放電法適用于含導電液體的西林瓶。氦檢用于高要求驗證。

預灌封注射器： 高壓放電法（含導電藥液）是行業標準，尤其適合在線檢測針頭護帽區域。真空衰減法也非常常用且通用。激光頂空法適用于充氮產品。

聚乙烯瓶： 真空衰減法（需優化參數適應軟質材料）是常用選擇。高壓放電法適用于含導電液體的瓶。激光頂空法適用于有頂空充氣包裝。

強烈建議優先采用經過驗證的確定性物理檢測方法（真空衰減法、高壓放電法、激光頂空氣體分析法）作為藥品包裝密封性測試和放行的主要手段。 務必根據具體的產品包裝系統進行詳細的方法開發和驗證，以確保方法的適用性、靈敏度和可靠性。微生物挑戰法等概率性方法可作為特定情況下的補充研究手段。