摘  要Abstract 

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一類通過連接子將有效載荷與靶向特異性抗原的抗體或抗體片段偶聯(lián)而成的新型靶向生物制品，是近年來抗腫瘤領域的熱點。由于其生產(chǎn)工藝具有一定的復雜性，ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)亟須進行。本文基于ADC 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝特點及要求，重點研究其分段生產(chǎn)可能存在的風險，并借鑒國外ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)監(jiān)管經(jīng)驗，提出關于我國實施ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)的監(jiān)管對策思考。

Antibody-drug conjugate (ADC) products are a class of novel targeted biological products formed by conjugating a cytotoxic payload to an antibody or antibody fragment targeting specific to a target antigen via a chemical linker. ADC products have become a significant focus in oncology in recent years. Due to the complexity of their manufacturing processes, the divided contract manufacturing of ADC products has become increasingly necessary. This paper focuses on the manufacturing process of and potential risks associated with divided production, draws on international regulatory practices, and proposes regulatory strategies tailored to the Chinese context for managing divided contract manufacturing of ADC products.

關鍵詞Key words 

抗體偶聯(lián)藥物；生物制品；分段生產(chǎn)；生產(chǎn)工藝；風險；監(jiān)管

antibody-drug conjugate (ADC); biological product; divided contract manufacturing; manufacturing process; risk; regulation

隨著生物技術的不斷進步和創(chuàng)新，生物制品行業(yè)迎來了新的發(fā)展機遇，特別是以抗體偶聯(lián)類生物制品為代表的生物大分子藥物正在市場中迅速崛起。筆者基于對蘇州工業(yè)園區(qū)生物醫(yī)藥企業(yè)的調研發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）的研發(fā)生產(chǎn)過程中面臨實際困難，對生物制品分段生產(chǎn)有著確切需求。

2024 年10 月， 國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）印發(fā)《生物制品分段生產(chǎn)試點工作方案》（以下簡稱《工作方案》），正式開啟我國生物制品分段生產(chǎn)試點工作。《工作方案》對試點品種提出明確要求，原則上應當為創(chuàng)新生物制品、臨床急需生物制品或者國家藥監(jiān)局規(guī)定的其他生物制品， 包括抗體偶聯(lián)類生物制品在內的多種生物制品[1]。筆者對蘇州工業(yè)園區(qū)生物醫(yī)藥企業(yè)的調研結果顯示，目前分段生產(chǎn)需求最為迫切的品種為ADC 產(chǎn)品。

1 ADC 產(chǎn)品工藝特點及生產(chǎn)要求

1.1 ADC 產(chǎn)品工藝特點

ADC 產(chǎn)品的結構組成可以分為靶向特異性抗原的抗體或抗體片段（即裸抗）和有效載荷［如小分子細胞毒藥物（以下簡稱小分子藥物）］，通過連接子偶聯(lián)而成，兼具小分子藥物的強大殺傷作用和抗體藥物的靶向作用[2]。ADC 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝較為復雜，通常涉及裸抗生產(chǎn)、小分子藥物生產(chǎn)、ADC 原液生產(chǎn)和ADC 制劑生產(chǎn)等多個生產(chǎn)環(huán)節(jié)[3]。其中，裸抗與常規(guī)抗體藥物生產(chǎn)工藝類似，但部分基因工程改造過的用于定點偶聯(lián)的裸抗，包括在特定位點引入半胱氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸、短肽標簽和多糖等，生產(chǎn)工藝可能因引入的特異性官能團的特點而有所不同。小分子藥物涉及連接子和有效載荷，目前常見的生產(chǎn)工藝是先將連接子和有效載荷進行偶聯(lián)，再與裸抗偶聯(lián)。因為連接子和有效載荷都是小分子，都需要有機溶劑進行溶解，兩者先進行偶聯(lián)可使工藝更為可控。小分子藥物的合成工藝應參照化學原料藥的相關要求開展。ADC 原液的生產(chǎn)工藝通常包括抗體修飾（如適用）、偶聯(lián)反應和ADC 純化等步驟。對于偶聯(lián)反應，需要特別關注有機溶劑的選擇，小分子藥物的投料比例、pH、溫度、裸抗?jié)舛鹊葏?shù)，控制聚體和非特異性偶聯(lián)物的產(chǎn)生。在ADC 制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)，由于ADC 產(chǎn)品在溶液儲存條件下容易發(fā)生降解、聚集等，應開展充分的研究選擇合適的劑型，目前一般選擇凍干制劑[3-4]。

1.2 ADC 產(chǎn)品生產(chǎn)要求

1.2.1 ADC 產(chǎn)品生產(chǎn)涉及兩種類型產(chǎn)品

ADC 產(chǎn)品是大分子藥物和小分子藥物結合的創(chuàng)新型抗體藥物，其小分子藥物（包括半合成來源）的生產(chǎn)參照化學原料藥的要求開展，裸抗、ADC 原液和ADC 制劑均按照生物制品的要求制備。需要注意的是，ADC 產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)通常是生物制品企業(yè)，其質量管理體系和生產(chǎn)設施設備要求與化學原料藥區(qū)別較大，通常不具備化學原料藥的生產(chǎn)能力。

1.2.2 小分子藥物生產(chǎn)可能受到環(huán)保要求的影響

ADC 產(chǎn)品中的小分子藥物通常為高活性、高毒性化學物質（以下簡稱高活高毒物質），其生產(chǎn)車間應獨立設置，必要時，其生產(chǎn)車間、設施設備的設計和選型應考慮防爆需求。我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新活躍地區(qū)如蘇州、上海、北京、廣州、深圳等，因環(huán)保要求較高，新建高活高毒物質的原料藥生產(chǎn)車間存在困難，相關企業(yè)通常需要外購小分子藥物，或者對小分子藥物進行委托生產(chǎn)。

1.2.3 ADC 原液生產(chǎn)車間有高活高毒物質生產(chǎn)要求

ADC 原液制備過程中存在小分子藥物暴露的風險，小分子藥物與裸抗偶聯(lián)生成ADC 原液后，毒性降低。根據(jù)現(xiàn)有法律法規(guī)和指南要求，生產(chǎn)高活高毒物質應當使用專用生產(chǎn)區(qū)域，除非制定并應用經(jīng)驗證的滅活和（或）清潔程序[5]。這類生產(chǎn)車間要求有別于一般的抗體藥物生產(chǎn)車間，其設施設備布局和清潔管理、房間壓差和溫濕度、房間排風換氣次數(shù)、人流和物流走向、工藝操作流程等均應確保可以避免污染和交叉污染。同時，需要根據(jù)物質毒性嚴重程度進行風險評估，確定藥物的職業(yè)暴露等級（涉及毒性物質應按照職業(yè)暴露高風險等級管理），并根據(jù)職業(yè)暴露等級制定針對性的防護措施，確保人員、環(huán)境和產(chǎn)品的安全[6]。此外，對于涉及毒性物質的廢氣、廢液、固體廢棄物（ 三廢） 處理， 企業(yè)應當建立有效滅活措施，避免對環(huán)境造成污染。因此，相關企業(yè)需要新建或改建生產(chǎn)車間用于ADC 原液生產(chǎn)，或將相關環(huán)節(jié)進行委托生產(chǎn)。

2 ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)可能存在的風險

作為有別于整段委托生產(chǎn)的一種委托生產(chǎn)行為，分段生產(chǎn)同時面臨一般委托生產(chǎn)的常見風險，以及分段生產(chǎn)的特有風險。

2.1 持有人對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程質量控制的相關風險

我國對藥品管理實行藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度，持有人承擔藥品全生命周期的質量安全主體責任。持有人的質量管理水平、質量管理體系成熟度、誠信度和責任賠償能力，對于生物制品分段生產(chǎn)質量風險把控至關重要。生物制品具有一定的復雜性、多樣性以及不穩(wěn)定性，其質量控制受到諸多因素的影響。為了保障生物制品的產(chǎn)品質量，持有人需要對生產(chǎn)全過程實施嚴格的監(jiān)控與管理，確保各個環(huán)節(jié)的順利協(xié)作和質量控制。國內傳統(tǒng)的生物制品生產(chǎn)方式是從原材料到制劑的完整連續(xù)過程，全過程由一家生產(chǎn)企業(yè)完成，該企業(yè)可以監(jiān)控生產(chǎn)全過程，保證生物制品的質量與安全。分段生產(chǎn)則將上述傳統(tǒng)的生產(chǎn)過程分割為兩個或兩個以上部分，這在一定程度上增加了持有人對生產(chǎn)全過程和產(chǎn)品質量控制的難度。此外，若將ADC 產(chǎn)品中的小分子藥物進行委托生產(chǎn)并作為分段生產(chǎn)的一段，由于小分子藥物和生物制品的生產(chǎn)工藝、設施設備、質量管理區(qū)別較大，持有人關鍵崗位人員可能不具備小分子藥物方面的專業(yè)知識背景和實踐經(jīng)驗，持有人對于小分子藥物受托生產(chǎn)企業(yè)的管理風險較大。

2.2 持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)之間以及多個受托生產(chǎn)企業(yè)之間權利、義務與責任劃分不清的風險

在委托生產(chǎn)中，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)各自承擔著不同的質量責任。實施委托生產(chǎn)并不意味著持有人能將全部質量責任轉移給受托生產(chǎn)企業(yè)；持有人承擔主體責任也并不意味著受托生產(chǎn)企業(yè)不需要對產(chǎn)品質量負責。因此，持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)需要簽訂委托生產(chǎn)質量協(xié)議，將各方權利、義務與責任劃分清楚。委托生產(chǎn)質量協(xié)議不僅需要關注最終產(chǎn)品的質量，還需要強調整個委托生產(chǎn)過程應符合法律法規(guī)、技術規(guī)范和核準事項等有關質量的規(guī)定、規(guī)程和標準[7]。由于生物制品分段生產(chǎn)涉及兩個或兩個以上生產(chǎn)企業(yè)，各企業(yè)之間的權利、義務與責任明晰難度較整段委托生產(chǎn)大。若持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)之間的權利、義務與責任劃分不明確，就可能導致在實際操作中出現(xiàn)問題時，各方相互推諉，影響產(chǎn)品質量和監(jiān)管效果。

2.3 持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)管部門跨區(qū)域協(xié)作面臨的風險

與整段委托生產(chǎn)相比，生物制品分段生產(chǎn)涉及的受托生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量可能更多，且涉及跨省監(jiān)管的可能性更大，監(jiān)管部門進行監(jiān)管時需要協(xié)調的部門或機構可能更多，監(jiān)管協(xié)調難度增加。同時，這種監(jiān)管協(xié)調還包括統(tǒng)一監(jiān)管檢查尺度、建立信息共享與溝通機制等。另外，生物制品分段生產(chǎn)出現(xiàn)質量問題時的監(jiān)管措施更為復雜。在分段生產(chǎn)模式下，當其中一段的生產(chǎn)企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)質量問題時，其下游企業(yè)可能會面臨衍生的生產(chǎn)質量問題，進而造成持有人及相關生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)管部門均需要進行相應的調查及調查信息共享，增加了監(jiān)管工作的復雜程度。

2.4 多場地信息有效傳遞的溝通風險

生物制品分段生產(chǎn)涉及多個生產(chǎn)場地，需要持有人在多個場地間進行有效溝通，確保變更傳遞、變更評估的有效性。然而，各生產(chǎn)場地的質量管理體系通常存在差異，即便是同一集團下的不同生產(chǎn)企業(yè)，也可能存在個性化情況。因此，生產(chǎn)過程涉及企業(yè)數(shù)量越多，多場地管理的風險就越大，場地間信息有效傳遞的溝通風險也越大。同時，生物制品生產(chǎn)過程中使用的各種材料來源復雜，持有人與上下游企業(yè)應保證有效的溝通，充分掌握物料信息、生產(chǎn)變更信息和偏差信息等關鍵生產(chǎn)信息，保障藥品質量的一致性。特別是在分段環(huán)節(jié)較多的情況下，承擔不同環(huán)節(jié)生產(chǎn)任務的幾家企業(yè)之間可能沒有直接溝通交流，這就需要持有人在中間發(fā)揮重要的溝通交流橋梁作用，這種間接的溝通交流使得信息傳遞有效性降低的風險進一步增加。

2.5 不同主體之間物料、中間產(chǎn)品、半成品的儲存、轉運、交接質量風險和責任風險

在生物制品分段生產(chǎn)模式下，某些步驟無法連續(xù)進行，會涉及中間產(chǎn)品的儲存、轉運、交接。該過程既包括時間上的不連續(xù)，也包括空間上的不連續(xù)。其中，關于時間不連續(xù)的情況，在整段生產(chǎn)中也較為常見。根據(jù)相關指南要求，原則上凡涉及不連續(xù)操作的步驟，對于需要儲存的中間產(chǎn)品均應進行穩(wěn)定性研究，以保證中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性。分段生產(chǎn)還涉及空間不連續(xù)的情況，因此ADC 產(chǎn)品還面臨小分子藥物、裸抗、ADC 原液等運輸過程中可能存在的脫冷鏈風險，蛋白翻譯和折疊影響產(chǎn)品有效性的風險，以及不同質量管理體系對物料質量控制能力存在差異的風險等。

2.6 質量安全事件調查歸因難度增大以及損害賠償?shù)淖坟燂L險

雖然持有人對產(chǎn)品負有質量安全主體責任， 一旦上市產(chǎn)品發(fā)生質量安全事件， 持有人的責任不可推脫，但在追溯ADC產(chǎn)品分段生產(chǎn)各方責任過程中，由于涉及生產(chǎn)環(huán)節(jié)的企業(yè)數(shù)量在兩個或兩個以上， 歸因調查的難度加大。同時， 損害賠償責任的劃分與落實也可能引發(fā)爭議和糾紛。

3 國外ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)及監(jiān)管情況

3.1 國外ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)情況

國際上，ADC 產(chǎn)品是生物制品分段生產(chǎn)實踐中的一大類產(chǎn)品。近年來，全球已上市ADC產(chǎn)品大多采取了分段生產(chǎn)模式，如表1 所示。與單克隆抗體（以下簡稱單抗）產(chǎn)品相比，ADC 產(chǎn)品的分段環(huán)節(jié)更多，涉及的生產(chǎn)場地也更多，其祼抗、小分子藥物、ADC 原液、ADC 制劑可能由不同的生產(chǎn)商負責生產(chǎn)，且多為跨國模式。例如，阿斯利康和第一三共合作開發(fā)了德曲妥珠單抗（Enhertu）， 該產(chǎn)品是2023年全球銷售規(guī)模最大的ADC 產(chǎn)品，其小分子藥物MAAL-9001中間體在日本大町生產(chǎn)，ADC 原液在日本福島生產(chǎn)，此兩處生產(chǎn)場地均屬于第一三共，其ADC制劑則在德國生產(chǎn)。又如，羅氏的恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）的裸抗由位于美國加州瓦卡維爾的羅氏旗下子公司基因泰克生產(chǎn)，ADC 制劑則在瑞士凱澤勞斯特生產(chǎn)。雖然其小分子藥物DM1 中間體和ADC 原液的生產(chǎn)場地未公布，但從注冊文件來看也位于不同生產(chǎn)場地，其中DM1 中間體有兩處生產(chǎn)場地。

3.2 國外ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)監(jiān)管經(jīng)驗

3.2.1 生物制品原液主文件制度

美國和日本均實行生物制品原液主文件制度。美國藥品主文件（drug master files，DMF）制度的登記內容包括4 大類（原為5 大類，其中Type Ⅰ已被取消）， 分別為：Type Ⅱ， 涉及原料藥、原料藥中間體、生產(chǎn)原料以及制劑；Type Ⅲ，涉及包裝材料；Type Ⅳ，涉及賦形劑、著色劑、香料或生產(chǎn)中使用的物料；Type Ⅴ，涉及美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 可接受的參考信息，歐洲藥典適應性證書（certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia，CEP） 已收錄于《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia） 的原料藥和輔料。《DMF 指南》（Drug Master Files Guidance for Industry）中明確，DMF 可用于支持（但不能替代）美國藥品注冊申請，包括向生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）提交生物制品許可申請（biologics license application，BLA）[8]。同時，《DMF 指南》中亦表示，盡管FDA 支持企業(yè)在進行BLA 時使用DMF， 但BLA 持有人通常應了解并控制其持有的生物制品生產(chǎn)全過程。因此， 基于科學考慮，F(xiàn)DA 通常希望申請人將原料藥、原料藥中間體或藥品的信息直接用于提交BLA。與美國的DMF 制度類似，日本施行藥用原輔材料（drug substances） 主文件（master files，MF） 登記制度。該制度適用范圍包括：藥品原料藥、中間體和制劑原料（散裝特殊劑型等）；新輔料以及與以往配方比例不同的預混輔料；醫(yī)療器械原材料；再生醫(yī)療等產(chǎn)品的原材料（如細胞、培養(yǎng)基、培養(yǎng)基添加劑、細胞加工用材料等）；容器、包裝材料。日本藥品醫(yī)療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）披露的已注冊MF 列表中，包含英夫利西單抗原液、曲妥珠單抗原液等生物制品原液。相關企業(yè)進行MF 登記的生物制品原液申請材料可被制劑廠家引用，以支持制劑的上市許可[9]。

3.2.2 持有人或生產(chǎn)企業(yè)承擔產(chǎn)品質量安全責任

美國將生物制品合作生產(chǎn)模式分為3 種情形：分開生產(chǎn)、共享生產(chǎn)和委托生產(chǎn)[10]。其中，分開生產(chǎn)和共享生產(chǎn)模式中，各參與方分別獲得生物制品的部分或全部生產(chǎn)許可， 因此均需要直接對FDA 負責。委托生產(chǎn)模式中， 僅持有人獲得生物制品的完整生產(chǎn)許可， 再委托給各受托方進行生產(chǎn)， 因此各受托方向持有人負責， 持有人向FDA 負責。

在各參與方的責任方面，上述3 種生產(chǎn)模式原則上是一致的，即持有人是產(chǎn)品的最終責任人， 需要對以下內容負責：產(chǎn)品的安全性、純度和效價；確保產(chǎn)品生產(chǎn)符合BLA 相關規(guī)定和相應的法律法規(guī)；確保符合產(chǎn)品及生產(chǎn)標準。在具體的生產(chǎn)過程中，持有人的責任包括對產(chǎn)品最終放行負責，識別生產(chǎn)問題或偏差并采取預防和糾正措施，建立程序接收偏差、不良反應及投訴信息，向FDA 報告偏差和變更情況等。

3.2.3 各生產(chǎn)場地可單獨獲得藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范認證

在歐盟， 生物制品原液生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)， 以及細胞庫建立， 均可單獨獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（good manufacturing practice，GMP）認證[11]。目前，我國一些企業(yè)的生物制品生產(chǎn)基地已通過EMA 的GMP 認證。例如，藥明生物的生物制品原液生產(chǎn)基地、生物制品無菌制劑生產(chǎn)基地和細胞庫生產(chǎn)基地均通過了EMA 的GMP 認證；復宏漢霖的曲妥珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗，原液生產(chǎn)線和制劑生產(chǎn)線均獲得了EMA 的GMP認證。

4 關于我國實施ADC產(chǎn)品分段生產(chǎn)的監(jiān)管對策思考

4.1 加快ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)試點工作

在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)聚集和創(chuàng)新活躍地區(qū)可加快開展ADC 產(chǎn)品等生物制品分段生產(chǎn)試點，重點評估申請試點品種分段生產(chǎn)的必要性、持有人對受托生產(chǎn)行為質量管理的能力、參與分段生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)與質量管控能力等因素，優(yōu)先在實施質量一體化管理的集團型醫(yī)藥企業(yè)開展試點。通過試點工作探索ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)風險管控、監(jiān)督管理等方式，為后續(xù)工作積累實踐經(jīng)驗。

4.2 制定ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)工作指引

建議出臺ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)試點工作指引，明確可分段生產(chǎn)環(huán)節(jié)、分段數(shù)量限制、分段生產(chǎn)申請與審批流程、分段委托生產(chǎn)行為管理要求、分段生產(chǎn)關鍵技術點風險管控要求等。建議明確ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)環(huán)節(jié)數(shù)量限制，例如最多分為小分子藥物、裸抗、ADC 原液和ADC 制劑4段，并將生產(chǎn)場地涉及省份數(shù)量控制在3 個以內。建議在分段生產(chǎn)申請材料中，明確ADC 原液的質量標準、有效期以及在轉運過程中的儲存運輸條件，要求持有人建立相應的中間產(chǎn)品出廠放行與入廠前檢驗制度，建立產(chǎn)品儲存運輸包裝系統(tǒng)，確保運輸過程質量，建立完善的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)系統(tǒng)，全面支持產(chǎn)品的生產(chǎn)、儲存與運輸?shù)热鞒獭τ讷@批開展ADC 產(chǎn)品分段生產(chǎn)的企業(yè)，可在其藥品生產(chǎn)許可證上明確試點品種的生產(chǎn)環(huán)節(jié)（如小分子藥物、裸抗、ADC 原液、ADC 制劑等），并在藥品批準文號上明確各分段環(huán)節(jié)生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)許可證編號、生產(chǎn)地址等信息。此外，建議指導持有人與每個受托生產(chǎn)企業(yè)分別簽訂分段生產(chǎn)委托生產(chǎn)質量協(xié)議，明確企業(yè)間的責任劃分。

4.3 建立ADC 產(chǎn)品關鍵物料主文件制度

建議借鑒美國和日本的DMF和MF 制度經(jīng)驗做法， 探索對ADC 產(chǎn)品的關鍵物料進行主文件備案，包括ADC 產(chǎn)品的小分子藥物、裸抗、ADC 原液等。主文件制度可采取自愿原則，由企業(yè)自主決定是否進行備案。通過對ADC 產(chǎn)品關鍵物料與制劑進行分開管理，為生物制品分段生產(chǎn)試點工作和后續(xù)可能的推廣實施中關鍵物料的身份認定和管理提供制度依據(jù)。建議優(yōu)先對ADC 產(chǎn)品的小分子藥物進行主文件備案管理，允許持有人在將小分子藥物視為起始物料的同時，對小分子藥物生產(chǎn)企業(yè)按受托生產(chǎn)企業(yè)進行管理。

4.4 建立跨省監(jiān)管協(xié)調機制及信息共享機制

根據(jù)《國家藥監(jiān)局關于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》[12]，跨省監(jiān)管中不同省份藥品監(jiān)管部門的責任劃分進一步明晰。需要關注的是，在工作實踐中，跨省監(jiān)管的協(xié)調難度依然較大，信息共享渠道有待進一步暢通。建議在跨省委托生產(chǎn)監(jiān)管協(xié)作的基礎上，結合分段生產(chǎn)在不同省份均有部分生產(chǎn)任務的特點，建立持有人及各段生產(chǎn)企業(yè)所在省份監(jiān)管協(xié)調機制，由持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門牽頭，開展覆蓋全生產(chǎn)過程的聯(lián)合監(jiān)督檢查；探索依托現(xiàn)有智慧監(jiān)管系統(tǒng)，鼓勵分段生產(chǎn)企業(yè)接入系統(tǒng)，上傳分段生產(chǎn)品種生產(chǎn)過程和檢驗檢測相關信息，實現(xiàn)分段生產(chǎn)監(jiān)管信息化，便于跨省監(jiān)管工作開展。

5 結語

當前，我國正在健全推動經(jīng)濟高質量發(fā)展體制機制，深化供給側結構性改革。實施生物制品分段生產(chǎn)，有利于推動生產(chǎn)要素創(chuàng)新性配置、勞動資料優(yōu)化組合，促進生物醫(yī)藥這一戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)發(fā)展。考慮到在監(jiān)管上既要“放得活”又要“管得住”，建議盡快遴選質量管理水平較高的企業(yè)進行試點，形成生物制品分段生產(chǎn)的具體機制與制度，指引企業(yè)合理管控風險，支持監(jiān)管部門有效協(xié)調監(jiān)管，促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展，保障藥品領域高水平安全。