一、穩(wěn)定性研究適用范圍

 

根據(jù)指導(dǎo)原則，體外診斷試劑（IVD）的穩(wěn)定性研究分為三大核心類型，分別針對(duì)不同應(yīng)用場(chǎng)景與驗(yàn)證目標(biāo)：

 

1.實(shí)時(shí)穩(wěn)定性

 

核心目標(biāo)：明確產(chǎn)品有效期，驗(yàn)證試劑在制造商規(guī)定儲(chǔ)存條件（如溫度、濕度、光照）下，長(zhǎng)期保持性能特性的能力。

 

數(shù)據(jù)基礎(chǔ)：依賴申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)測(cè)試數(shù)據(jù)，需體現(xiàn)全周期內(nèi)的性能可靠性。

 

2.使用穩(wěn)定性

 

核心目標(biāo)：確定產(chǎn)品投入使用后（如開瓶、復(fù)溶、上機(jī)等操作）的性能持續(xù)時(shí)間或可承受的操作次數(shù)。

 

常見類型：包括開瓶 / 開封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、凍融次數(shù)限制等實(shí)際使用場(chǎng)景。

 

3.運(yùn)輸穩(wěn)定性

 

核心目標(biāo)：驗(yàn)證運(yùn)輸過程中環(huán)境條件波動(dòng)（如溫度變化、振動(dòng)、濕度）對(duì)試劑穩(wěn)定性的影響，確保穩(wěn)定性聲明的可靠性。

 

關(guān)鍵要求：需模擬運(yùn)輸中的極端條件（如高溫、低溫、顛簸），重點(diǎn)關(guān)注 “較差條件” 對(duì)試劑的影響。

 

二、注冊(cè)審查核心要點(diǎn)

 

1. 檢測(cè)用材料及樣本要求

待評(píng)價(jià)試劑：需在質(zhì)量可控的生產(chǎn)環(huán)境中制備，需評(píng)估不同包裝規(guī)格對(duì)穩(wěn)定性的潛在影響。

 

檢測(cè)系統(tǒng)：必須與說明書聲稱完全一致，選擇適用機(jī)型開展研究，明確系統(tǒng)組成（如試劑、校準(zhǔn)品、儀器設(shè)備）的匹配性。

 

檢測(cè)樣本：優(yōu)先采用可穩(wěn)定保存的真實(shí)臨床樣本，設(shè)置不同濃度水平；若無(wú)法獲取真實(shí)樣本，可采用經(jīng)定值的替代樣本或模擬基質(zhì)，但需提供合理性論證依據(jù)。

 

2. 檢驗(yàn)批次

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性：常規(guī)需 3 批產(chǎn)品；若涉及有效期延長(zhǎng)，需補(bǔ)充 3 批產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，并同步開展運(yùn)輸穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性研究。

 

使用穩(wěn)定性 / 運(yùn)輸穩(wěn)定性：常規(guī)各需 1 批產(chǎn)品。

 

3. 評(píng)價(jià)指標(biāo)

定量檢測(cè)試劑：重點(diǎn)考察檢出限、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、線性范圍等指標(biāo)。

 

定性檢測(cè)試劑：重點(diǎn)考察陰陽(yáng)性符合率、檢出限、重復(fù)性等指標(biāo)。

 

選擇原則：結(jié)合產(chǎn)品特性、設(shè)計(jì)輸入要求及同類產(chǎn)品研究經(jīng)驗(yàn)綜合確定，需體現(xiàn)科學(xué)性與適用性。

 

4. 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

基礎(chǔ)原則：優(yōu)先參考同類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，降低審評(píng)溝通成本；若存在特殊標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合預(yù)期適用人群、受益 / 風(fēng)險(xiǎn)分析，提供詳細(xì)科學(xué)依據(jù)（如最大容許漂移限值、變異系數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)論證）。

 

5. 儲(chǔ)存條件

參數(shù)量化：需用明確數(shù)值界定儲(chǔ)存條件（如冷藏：2~8℃；冷凍：-20±5℃；開封后濕度：60%~80%），避免模糊描述。

 

波動(dòng)驗(yàn)證：需考慮溫度波動(dòng)影響，建議通過上限 / 下限試驗(yàn)或波動(dòng)環(huán)境下的專項(xiàng)穩(wěn)定性研究，驗(yàn)證試劑在極端條件下的穩(wěn)定性。

 

6. 評(píng)價(jià)時(shí)間

常規(guī)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置：至少包含 4 個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn) ——

 

T0（開始時(shí)間）：盡可能接近生產(chǎn)時(shí)間，確保數(shù)據(jù)時(shí)效性；

 

T1…（中間時(shí)間點(diǎn)）：合理設(shè)置若干中間節(jié)點(diǎn)，監(jiān)測(cè)早期性能變化；

 

TN（聲稱時(shí)間點(diǎn)）：對(duì)應(yīng)說明書聲稱的有效期終點(diǎn)；

 

TN+1（超出聲稱時(shí)間點(diǎn)）：建議為 TN 后 1~2 個(gè)月，預(yù)留穩(wěn)定性裕度。

 

使用穩(wěn)定性時(shí)間間隔：需結(jié)合實(shí)際使用場(chǎng)景（如開瓶、凍融頻率）和有效期，設(shè)置合理檢測(cè)周期（如每日、每周、每月）。

 

7. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

經(jīng)典設(shè)計(jì)：將產(chǎn)品置于目標(biāo)儲(chǔ)存條件下，按預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)取樣檢測(cè)，適用于多數(shù)常規(guī)場(chǎng)景。

 

替代設(shè)計(jì)：可采用同步穩(wěn)定性研究、參比錨定實(shí)時(shí)研究等方案，但需說明設(shè)計(jì)邏輯及合理性。

 

8. 試驗(yàn)方案內(nèi)容

需完整涵蓋以下要素：

 

基礎(chǔ)信息：產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、批次、配套儀器 / 試劑背景；

 

研究設(shè)計(jì)：樣本信息、儲(chǔ)存 / 運(yùn)輸 / 使用條件、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案；

 

評(píng)價(jià)體系：評(píng)價(jià)指標(biāo)、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)及間隔、數(shù)據(jù)分析方法。

 

9. 研究報(bào)告要求

核心原則：嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案，基于原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)論需與方案和數(shù)據(jù)完全一致，禁止虛構(gòu)或推測(cè)未涉及內(nèi)容。

 

內(nèi)容框架：需包含產(chǎn)品 / 配套信息、研究方法、原始數(shù)據(jù)記錄、數(shù)據(jù)分析過程及最終結(jié)論。

 

三、三大關(guān)鍵問題解析

 

1. 如何選擇檢測(cè)系統(tǒng)和樣本？

檢測(cè)系統(tǒng)：

 

需與說明書聲稱一致，明確組成（如樣本處理試劑、校準(zhǔn)品、儀器）；

 

若研究中關(guān)鍵組件（如儀器型號(hào)、校準(zhǔn)品批次）發(fā)生變更，需評(píng)估對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的影響。

 

樣本選擇：

 

優(yōu)先使用真實(shí)臨床樣本，確保結(jié)果貼近實(shí)際應(yīng)用；

 

若真實(shí)樣本獲取困難，可采用經(jīng)申請(qǐng)人定值的替代樣本或模擬基質(zhì)，但需提供基質(zhì)一致性分析、定值方法學(xué)驗(yàn)證等依據(jù)。

 

2. 設(shè)定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)需考慮哪些因素？

核心維度：

 

預(yù)期適用人群：如針對(duì)重癥患者的試劑需設(shè)定更嚴(yán)格的準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)；

 

受益 / 風(fēng)險(xiǎn)分析：檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床決策影響越大，標(biāo)準(zhǔn)需越嚴(yán)格；

 

產(chǎn)品特性：如高靈敏度試劑需重點(diǎn)控制檢出限漂移范圍。

 

標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：

 

常規(guī)指標(biāo)參考行業(yè)共識(shí)或同類產(chǎn)品數(shù)據(jù)；

 

特殊標(biāo)準(zhǔn)需提供統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（如穩(wěn)定性趨勢(shì)預(yù)測(cè)）、臨床相關(guān)性研究等支持材料。

 

3. 如何設(shè)置評(píng)價(jià)時(shí)間和檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)？

時(shí)間點(diǎn)邏輯：

 

T0：確保數(shù)據(jù)反映產(chǎn)品初始狀態(tài)，避免因儲(chǔ)存時(shí)間差導(dǎo)致誤差；

 

TN+1：驗(yàn)證有效期外的穩(wěn)定性裕度，降低實(shí)際使用中的風(fēng)險(xiǎn)；

 

中間點(diǎn)：建議按 “每 3 個(gè)月一次” 等頻率設(shè)置，用于識(shí)別早期性能異常（如突降趨勢(shì)）。

 

使用場(chǎng)景適配：

 

開瓶穩(wěn)定性：可按 “第 1 天、第 7 天、第 14 天” 設(shè)置，模擬臨床連續(xù)使用場(chǎng)景；

 

凍融穩(wěn)定性：按 “1 次、3 次、5 次” 等頻次檢測(cè)，覆蓋常見操作次數(shù)。

 

總結(jié)：體外診斷試劑穩(wěn)定性研究是確保產(chǎn)品全生命周期性能可靠的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，注冊(cè)審查聚焦于數(shù)據(jù)科學(xué)性、方案嚴(yán)謹(jǐn)性和結(jié)論可追溯性。企業(yè)需在各環(huán)節(jié)嚴(yán)格遵循技術(shù)要求，通過標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)與規(guī)范化執(zhí)行，保障產(chǎn)品符合監(jiān)管要求與臨床應(yīng)用需求。