2.2 生產工藝開發

應根據口崩片特性，基于已有的生產經驗、文獻及參比制劑公開信息，參考 ICH Q8 等技術指導原則，選擇合適制備工藝，并選擇合理的考察指標對工藝進行全面的研究和驗證，最終得到持續穩定的生產工藝。

口崩片的性能取決于其制備中使用的技術［2］。《中國藥典》2020 年版( 四部) 0101 片劑通則介紹了口崩片可采用直接壓片和冷凍干燥法制備。基于審評情況來看，口崩片注冊工藝較多采用濕法制粒壓片和干法制粒壓片技術。壓片型口崩片的生產流程同普通片劑基本一致，一般包括配料、制粒、混合、壓片和包裝等工序，其中混合和壓片工序是口崩片生產的關鍵步驟。混合工藝應關注混合物料的流動性和可壓性，需要對混合步驟的儀器設備選擇、加料順序、混合時間、混合速度、取樣點數量與位置進行研究。對于小規格制劑等混合均勻性風險較高的產品，應根據工藝開發、工藝驗證等積累的數據確定商業化生產混合均勻度樣品的取樣方式及混合均勻度控制標準。混合均勻度研究可參考《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則》［16］進行研究。壓片工序工藝參數關注點與普通片劑基本一致。

凍干型口崩片是一種采用冷凍干燥工藝通過低壓升華快速除去水分，獲得疏松多孔的骨架結構，可快速崩解的速釋制劑。凍干型口崩片工藝流程一般包括藥液制備、藥液灌裝、速凍( 預凍) 、冷凍干燥和包裝等步驟。凍干型口崩片在凍干前如為混懸狀態存在，建議結合工藝研究及工藝驗證情況，制定控制措施確保各工藝階段物料混合均一及成品含量均勻度符合要求。速凍工序需要較低溫度時常采用液氮作冷卻劑，可實現快速冷凍制劑。冷凍干燥工序是凍干型口崩片生產的關鍵步驟，需要重點關注冷凍干燥階段速凍溫度和時間、凍干工藝參數等，以及凍干的裝載量和裝載方式。

2.3 質量研究與質量控制 

口崩片的關鍵質量屬性通常包括但不限于性狀、崩解時限、硬度、脆碎度、含量、含量均勻度、溶出度、有關物質、水分、微生物限度等，可按照化學藥品質量控制相關指導原則開展研究。

2.3.1 崩解時限和溶出度

崩解時限和溶出度作為口崩片的關鍵質量屬性，在處方工藝開發、質量研究和穩定性研究都應該予以足夠重視。《中國藥典》2020 年版( 四部) 0101 片劑通則介紹了口崩片除冷凍干燥法制備的口崩片外，口崩片應進行崩解時限檢查［《中國藥典》2020 年版( 四部) 通則 0921］。對于難溶性原料藥物制成的口崩片，還應進行溶出度檢查［《中國藥典》2020 年版( 四部) 通則 0931］，溶出度檢查儀器與方法與片劑一致。對于經腸溶材料包衣的顆粒制成的口崩片，還應進行釋放度檢查［《中國藥典》2020 年版( 四部) 通則 0931］。

表 2 和表 3 匯總了各國藥典崩解時限測定方法和崩解儀器，《美國藥典》和《英國藥典》測定方法和崩解儀器基本一致，崩解儀包含一個吊籃和 1 L 燒杯，吊籃由 6 根開放式透明管組成，升降的金屬支架上下移動距離為( 55±2) mm，往返頻率 30 ～ 32 次/min。《中國藥典》崩解儀器主要結構為一能升降的支架與下端鑲有篩網的不銹鋼管，升降的支架上下移動距離為 9～11 mm，往返頻為 30 次/min。

▲表2-國內外藥典崩解試驗分析方法及限度要求

▲表3-國內外藥典崩解試驗儀器結構

FDA 口崩片指導原則中介紹采用《美國藥典》＜701＞崩解時限方法或替代方法測定崩解時限，限度約為 30 s 或者更少。《歐洲藥典》規定口崩片在水中崩解時限為 3 min，《中國藥典》規定口崩片在水中的崩解時限不超過 60 s。目前《中國藥典》僅收載了阿立哌唑口崩片、利培酮口崩片，均未控制崩解時限。《美國藥典》收載部分口崩片的崩解時限匯總如表 4，基本不超過 60 s。基于國內外已批準上市產品崩解時限以及《中國藥典》規定，建議申請人制定質量標準中崩解時限不超過 60 s。

▲表4-美國批準上市口崩片崩解時限

國家藥品監督管理局藥品審評中心于 2023 年 12月在信息公開仿制藥共性問題中解答了“枸櫞酸西地那非口崩片崩解時限研究需要關注哪些問題”，內容為“對于口崩片，崩解時限是關鍵質量屬性”。現版《中國藥典》收載了專用于口崩片崩解時限檢查的裝置，該裝置為《中國藥典》所特有。枸櫞酸西地那非口崩片收載于《英國藥典》，采用普通崩解時限裝置進行崩解時限研究。在進行仿制藥崩解時限研究時，建議首選《中國藥典》口崩片崩解時限專用裝置進行仿制藥與參比制劑對比研究，應符合《中國藥典》附錄規定限度。如采用普通崩解時限裝置進行崩解時限檢查，建議同時采用兩種裝置進行仿制藥與參比制劑對比研究，詳細記錄崩解時間及現象，說明不采用《中國藥典》口崩片專用崩解時限裝置的依據，并擬訂合理限度”［18］。基于審評經驗，對于其他口崩片產品也可參照上述答復進行崩解時限研究。申報資料中應明確儀器裝置、崩解介質、溫度、體積、崩解現象、限度要求等。此外，建議產品開發時建立合適的體外試驗來模擬口崩片在口腔內給藥實際情況，參考同類產品及文獻研究方法，采用少量溶劑建立崩解時限檢查方法，擬定合理控制限度。檢查方法可為動態崩解測定法或靜態崩解測定法，少量溶劑可選擇如水、人工唾液等，根據產品特性開發出合理的崩解時限的方法，關注方法體內外相關性，如采用將口崩片放入崩解籃再放入少量溶劑中; 將口崩片直接放入少量溶劑的試管和燒杯中; 設計裝置考察口崩片在少量溶劑情況下能否通過篩網等方法。靜態方法開發過程中關注少量溶劑體積和溫度的選擇，動態方法還要關注轉速等，為了建立可行的方法，必要時可同時設計幾個試驗進行比較，仿制藥開發時建議與參比制劑進行對比研究。

對于溶出度，應基于原料藥的理化性質以及制劑特性，參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》等技術要求，研究建立溶出行為考察和溶出度檢查方法，并對方法的區分力進行考察，制定合理的溶出度控制限度。

2.3.2  脆碎度

口崩片通常應進行脆碎度檢查，可采用《中國藥典》片劑脆碎度檢查法＜0923＞。考慮到冷凍干燥法制備的口崩片特殊性，可不進行脆碎度檢查。在脆碎度檢查時，對易吸潮的產品，操作時應注意防止吸濕( 通常控制相對濕度小于 40%) 。

2.3.3 其他

對于口崩片其他關鍵質量屬性，如含量、含量均勻度、有關物質、硬度、殘留溶劑、水分、微生物限度等，建議參照相關技術要求開展研究。

仿制藥應與參比制劑進行全面的質量對比研究，且質量不低于參比制劑。存在功能性刻痕的口崩片需參照《化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和研究技術指導原則》［17］進行研究，在質量標準性狀項下需要增加刻痕描述。

除常規理化特性對比外，藥學開發及臨床期間應關注口感( 包括砂礫感) 等數據的收集。

2.4 穩定性和包裝

按照 ICH Q1、《化學藥物( 原料藥和制劑) 穩定性研究技術指導原則( 修訂) 》［19］等開展口崩片穩定性研究。穩定性考察指標應包括脆碎度、水分、溶出度、崩解時限等口崩片特性指標。對于多劑量包裝的產品，應結合臨床使用情況、參考相關指導原則進行使用中穩定性試驗。仿制藥的穩定性結果應不低于參比制劑。口崩片包裝形式和普通片劑基本一致，對易吸濕口崩片，應選擇密封性和防水性較好的包裝材料，包裝內也可添加干燥劑，如硫酸瑞美吉泮口崩片包裝采用聚氯乙烯/聚酰胺/鋁/聚酰胺/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片，并用可剝離鋁箔密封;阿立哌唑口崩片內包裝為鋁泡罩包裝。

3.結語

口崩片與傳統口服普通片劑相比，具有服用方便、在口腔內迅速崩解或溶解等優勢，有助于改善患者用藥依從性，對兒童和老年等吞咽困難患者來說是一種較為理想的選擇。本文匯總梳理國內外藥典標準及指導原則，結合審評工作，重點對口崩片處方開發、生產工藝開發、質量研究與質量控制、穩定性和包裝等方面藥學關注點進行介紹。申請人在開發口崩片時應結合劑型特點、臨床需求、參比制劑信息等綜合考慮立題合理性，研發出更多高質量口崩片產品。希望通過上述介紹，能夠有助于口崩片類產品的開發，滿足特定患者的用藥需求。