本期話題我們來說一說原料藥的多晶型研究。首先就是咱們為什么要做藥物晶型研究呢？我們可以從兩個方面來回答。

第一、作為近些年國內做仿制藥的一個熱門方向，晶型研究的目的為了使自己的產品與原研的在晶型上保持一致，從而減少在一致性評價上的彎路。所以它的首要目的當然是為了質量。

第二、再從藥物專利類型來看，產品專利中包括了化合物專利、晶型專利、制劑專利和藥物組合物/復方制劑專利。藥物專利的意義在于構筑申請單位的技術壁壘。如果原料藥有多晶型且非常重要，那么原研廠家一定會申請專利，構建化合物專利之后的另一道防線。所以它的另一個目的在于規避專利或技術保護。

一、基本介紹

1、晶型與晶形

晶型，就是指晶體的類型。借用X-射線看到晶體微觀結構，從而將晶體區分成各種結構類型，所以晶型是晶體在分子層面的結構分類。

晶形，則是指晶體的形狀或結晶形態（也叫晶癖）。它是人們可以用眼睛看到晶體的宏觀結構，如針狀結晶、片狀結晶等。

因此實際上，絕大多數的地方我們所說的晶型都是指"晶型"，而非"晶形"。

2、藥物多晶型

固體物質可以由晶態物質與非晶態物質組成。

晶態物質（也叫晶體）是指組成物質的分子、原子、離子在三維空間有序排列，具有周期性排列規律。

非晶態物質（也叫無定形）則是指分子、原子、離子在三維空間無序堆積而成。

另外，當晶體結構測定發現樣品分子中存在溶劑或水分子時，由于樣品分子容易與溶劑或水分子形成氫鍵， 當被測樣品的分子與不同的溶劑分子結合時，將會形成不同晶型的物質。這類則被稱為溶劑合物（或水合物）。

我們藥物多晶型研究中，包括晶體狀態和無定形狀態，也包括溶劑化物和水合物。

二、多晶型的特點和影響

一個原料藥的不同晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。

1）對溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的影響

一個原料藥的固態特性可能會對其表觀溶解度有顯著的影響。因為多晶型造成內部固態結構的不同，一個原料藥的不同多晶型可以有不同的表觀溶解度和溶解速率。當不同的多晶型具有不同的表觀溶解度時，此項差異就可能會對藥物制劑的生物利用度及生物等效性存在影響。

當然具體是否會影響還與各種生理學因素有關，這些因素支配著藥物吸收的速率和程度，包括胃腸動力、藥物溶劑度、腸的滲透性。生物藥學分類系統（BCS）為原料藥多晶型相關的注冊決定提供了一個有用的科學框架。

2） 對藥物制劑生產的影響

原料藥多晶型還可以表現出不同的物理和機械性質，包括吸濕性、粒子形狀、密度、流動性和可壓縮性，這些會影響原料藥的處理和藥物制劑的生產。

生產過程中的許多操作，如干燥、研磨、微粉化、濕法制粒、噴霧干燥和壓片，都有可能引起原料藥多晶型的相變。環境因素（如溫度和濕度）也會導致多形態的改變。改變的程度通常與多形態的相對穩定性、相變的動力學障礙和環境的惡劣程度有關。

3） 對穩定性的影響

多晶型可具有不同的物理和化學（反應性）特性。在研發時，我們通常會選擇一個原料藥最穩定的熱動力學形態，因為他轉變為其他多晶型的可能性最低，并具有最佳的化學穩定性。

但是，由于其他一些原因（如提高生物利用度）也可能會選擇亞穩態，但必須證明仿制藥具有足夠的穩定性。

三、多晶型研究的內容

根據多晶型研究指導原則，主要是兩個方面：

1）原料藥多晶型的種類、重點晶型的制備、表征及理化性質研究、還有穩定性研究。主要考察晶型的溶解性、吸濕性、顆粒形狀/大小、熔點、DSC、XRD和紅外。

2）多晶型對制劑工藝和療效等可能產生的影響。主要考察：晶型的穩定性、晶型轉變。

為了保證藥品的安全有效，對于仿制已經上市藥品的品種，原則上應該力求與被仿制品保持一致。這里面我們分以下幾種情況：

1、被仿制藥為晶型選擇性藥物

對于有晶型選擇性、且各晶型的理化性質及生物藥劑學性質有差異的仿制藥品，應確定與被仿制品種晶型的完全一致性（熔點、紅外吸收光譜、粉末X-射線衍射圖等方面與對照品或文獻值進行比較）。

應提供能有效制備目的晶型的制備工藝。

應證明“晶型” 在制劑過程中不會發生改變。

晶型選擇性藥物的質量控制: 一般情況下，在其原料藥的質量標準中應有一定的質量控制指標，如熔點、特征紅外吸收、特征粉末X-射線衍射圖譜、有關物質檢查等。在制劑的質量研究中，在保證“晶型” 在制劑過程中不會發生改變的前提下，應要求其制劑的溶出性質與被仿制制劑完全一致；其穩定性應等于或優于被仿制制劑；在此基礎上，制劑的質量標準中應制訂有關針對性的質控指標，如溶出度、有關物質檢查等。

2、申報單位有權選擇上市晶型以外的晶型，進行新藥申報；其技術要求原則上與全新藥物相同 。

為了了解藥物的理化性質和藥代動力學性質，為藥物的質量標準制定、給藥途徑及劑型的選擇提供依據，一般要求進行有限的晶型方面的研究。主要內容如下：

研究不同晶型的制備方法，并提供能有效制備目標晶型的制備工藝。

比較各晶型間的有關理化性質的差異。如熔點，熱分析，溶解性，穩定性，紅外和XRD。

各晶型間的相互轉化。

3、被仿制藥為非晶型選擇性藥物 ，但有多晶型的研究報道。此類藥物已上市的并無晶型的選擇性，即未確定其晶型。

原則上認為，在與已上市藥品制備工藝文獻等充分比較的基礎上，只要能證明所提供樣品的晶型的一致性，可不進行有關晶型方面的研究和質量標準的控制。

若研究文獻報道了不同晶型間的理化性質、生物藥劑學性質有較大的差異，雖然被仿制品種無晶型的選擇性，仍建議進行一定條件下的晶型研究，并說明晶型的選擇性。

4、無任何晶型報道和晶型選擇性的藥物

對于無任何晶型報道和晶型選擇性的藥物，一般不考慮 “晶型” 問題。但對于難溶性的藥物，在開發口服固體制劑的過程中，建議注意此問題，應能證明并保證藥物晶型的一致性。

四、晶型研究的問題

首先第一個問題，對于多晶型研究中我們是否要建立一個晶型標準？個人建議大家應該謹慎。指導原則中也給出了決策樹。

1、首先應評價建立多晶型質量標準的必要性。

如果原料藥所有晶型表觀溶解度沒有差異或者均為高溶解性，則原料藥的不同晶型對生物利用度/生物等效性產生顯著影響的可能性較小，因此通常情況下無需在原料藥和/或制劑中制訂晶型檢查項。

2、其次當原料藥中至少有一個多晶型具有低溶解性時，應如何來制定質量標準。

若藥典中收載了晶型檢查項，且該項適用于目標晶型的控制，可在原料藥質量標準中采用與藥典相同的晶型檢查項。

若藥典沒有收載晶型檢查項，或該項不適用于目標晶型的控制，則應參考相關文獻并在充分研究的基礎上制訂新的晶型檢查項。

3、最后，制劑中晶型檢查項的制定如何考慮。

如選擇的晶型是熱力學最穩定的晶型，或者選擇與參比制劑使用相同的晶型，通常情況下無需在制劑質量標準中制訂晶型檢查項，但如果選擇的是亞穩態晶型，由于亞穩態晶型可能在制劑工藝和貯存過程中發生晶型轉變，需要進行相關研究并依據研究情況決定是否在制劑質量標準中制訂晶型檢查項。

第二個問題，則是晶型的表征和控制如何實現？

晶型的表征相對比較容易。其中單晶X射線衍射顯示出的結構上的非等同性是確認多形態的決定性證據。粉末X射線衍射也可以為多形態的確認提供確鑿的證據，其他還包括：顯微鏡法、熱分析法（DSC、TGA）和光譜法（紅外、拉曼光譜、固態核磁共振）。

但晶型的控制則是一個難點，當原料藥存在多晶型時，自研產品與原研不一致到什么程度，是完全另一個晶型，還是混晶，這就得定量了，或者說至少得半定量了。由于在這方面個人經驗比較缺乏，但是它不同于普通的雜質控制，對于方法的靈敏度和指標的設置都很難。此處期待有經驗同伴的分享。

第三個問題，與原研晶型不一致可不可以？

雖然，晶型與原研一致是制劑溶出一致的一個保證，但原研的晶型究竟是什么，參比制劑的獲取還算簡單，但原研的原料藥，更多的信息則是來自于原研的專利，實際并不一定能了解到它的核心關鍵技術。

國外對仿制藥晶型的要求并沒有那么嚴苛，因為晶型只是作為原料藥的一部分物理性質，不同的晶型可能對溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）有一定的影響，也會對藥物制劑生產有一定影響，還會對藥物的穩定性有一定影響。多晶型的研究是仿制藥研究中不可或缺的一個部分，其目的是為仿制藥的制劑研究服務，并不要求仿制藥的晶型必須與原研一致。大家也很容易找到一些FDA批準的與原研晶型不一致的品種。

較真的來看，晶型變了，對溶解度有無影響？對溶出有無影響，是何種影響？對穩定性有無影響，是何種影響？對粒徑、比表面積有無影響，粒徑影響了之后會不會影響工藝，是何種影響？如有影響，如何通過調整處方工藝消除這些影響，達到和原研質量一致？這里面需要研究和說明的內容可就比較多了。

文章最后，我們再舉一個有意思的例子：

紅外，作為藥典中大家常見的一個項目，它既可以作為鑒別項，也可以用來進行晶型檢查項。那么，大家在標準制定中是否有考慮到多晶型這一點呢？

對于多晶型藥物，中國藥典的描述將是一個不可逾越的坎。某些多晶型藥物的紅外是存在差異的，中國藥典中的檢測方法規定了你只能做出與對照品一致的晶型才能是合格的產品。但若該藥物是非晶型選擇性藥物，或者對照品與原研的晶型不一致時，那就會出現問題。而USP與EP則不是，當直接測定不一致時，它可以將樣品與對照品在相同的溶劑中重新溶解、蒸發干燥（即排除了晶型的影響）后再比較。