您的醫(yī)療器械產(chǎn)品正在等待上市嗎？是否為復雜的注冊流程和漫長的審批周期感到頭疼？尤其是涉及生物源材料或高風險類別的產(chǎn)品，病毒滅活驗證環(huán)節(jié)是否讓您感到挑戰(zhàn)？監(jiān)管機構對于動物源性和同種異體醫(yī)療器械病毒滅活驗證的要求又是如何的呢？

醫(yī)療器械病毒滅活驗證是確保產(chǎn)品安全、滿足法規(guī)要求的關鍵步驟，但其復雜性也常常成為產(chǎn)品快速獲批的“攔路虎”。從CMDE共識問題回答可以了解，監(jiān)管機構對于動物源性或同種異體醫(yī)療器械是否需進行病毒滅活研究的要求是日漸趨嚴。2021年，監(jiān)管機構的回復中說明可以通過文獻或歷史數(shù)據(jù)對病毒滅活效果進行評價，對額外的病毒滅活驗證沒有硬性要求，但2024年的回復中明確表明需要提交病毒滅活研究的相關材料。具體答復見圖1。同時FDA明確要求動物源性醫(yī)療器械需提交相關申報注冊資料。由于病毒滅活驗證可以從根源上防止病毒通過醫(yī)療器械傳播，是醫(yī)療器械安全性的基石，因此CMDE和FDA等國內(nèi)外監(jiān)管機構對上述類別醫(yī)療器械的病毒滅活/去除驗證有明確規(guī)定，如申報過程提交的資料病毒污染風險評估不足、滅活驗證方案不合理或驗證數(shù)據(jù)不符合要求，將直接導致注冊申請被駁回、要求補充資料甚至面臨召回風險。

本文將為您深入解析醫(yī)療器械病毒滅活驗證的重要性，更重要的是，告訴您如何通過專業(yè)、高效的驗證流程，顯著加速產(chǎn)品通過審批，搶占市場先機！

圖1. 2021年和2024年監(jiān)管機構對于動物源性醫(yī)療是否需要進行病毒滅活研究的回答

1.為什么說病毒滅活驗證如此重要？ 哪些產(chǎn)品適用呢？

醫(yī)療器械可能包含動物源的材料，這些材料不僅可以構成器械的主要部件（如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等），還可以作為涂層或浸漬劑（如肝素、膠原等），或在生產(chǎn)過程中作為輔助材料使用（如牛脂等）。雖然動物組織及其衍生物在性能上可能優(yōu)于非生物來源材料，但其在人體中的應用可能增加病毒傳播和免疫原性的安全風險。因此，動物源性醫(yī)療器械的安全性評估需要考慮更多的因素。同種異體植入性醫(yī)療器械是以同種來源組織為原料加工或組成的產(chǎn)品。盡管供體經(jīng)過嚴格篩選，但仍存在漏檢和未知病毒的風險，以及生產(chǎn)過程中外源病毒的引入風險（圖2）。因此，高病毒污染風險的醫(yī)療器械產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中需要采用有效的病毒滅活工藝，并對其有效性進行科學的驗證，病毒滅活驗證是醫(yī)療器械安全評價的重要環(huán)節(jié)，充分、合理的病毒滅活驗證數(shù)據(jù)可以有效消除監(jiān)管機構對于產(chǎn)品病毒安全問題的疑慮，降低補充資料、延遲審批的風險。

圖2.  同種異體和動物源性醫(yī)療器械的來源和產(chǎn)品類型

病毒清除驗證的具體做法是有目的地將一定量的模型病毒加入（即“加標”）到未加工收獲液或各工藝步驟的中間體中，然后定量測定經(jīng)特定工藝步驟或者技術方法處理后病毒滴度下降的幅度，并由此評估下游純化工藝步驟的除病毒能力。病毒清除驗證的目的是：（1）評估有效滅活或去除病毒的工藝步驟；（2）定量估計生產(chǎn)工藝的整體病毒降低水平。病毒滅活工藝的控制是關鍵的考量點，兩類產(chǎn)品均需通過工藝控制降低病毒污染風險，但具體實施標準可能因材料來源和監(jiān)管框架而異。

2.滿足法規(guī)要求，國內(nèi)外病毒滅活驗證差異解析

NMPA主要參考國內(nèi)標準（YY/T 0771.3-2009系列）和相關指導原則例如《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017 年修訂版）》和《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則（2020年修訂版）》；FDA主要參考其發(fā)布的指導文件《Guidance for Industry on Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources>和ISO標準；歐盟參考MDR/IVDR附錄要求及ISO標準（如ISO 22442系列等涉及動物源材料的標準）。國內(nèi)外法規(guī)對于同種異體和動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品國內(nèi)外申報的差異對比主要集中在模型病毒的選擇、滅活降低系數(shù)的考量、試驗分組設計、病毒滅活動力學要求和病毒負載這幾個方面，具體見圖3和圖4。

圖3.  組織源性醫(yī)療器械產(chǎn)品國內(nèi)外申報要求對比（指示病毒/LRV/試驗分組設計）

圖4. 組織源性醫(yī)療器械產(chǎn)品國內(nèi)外申報要求對比（病毒滅活動力學/病毒負載）

上述差異給企業(yè)中外雙申報帶來一定的復雜性，例如需要理解多套法規(guī)體系、可能需要針對不同市場進行不同的驗證設計或報告調(diào)整、應對這些國際差異，需要具備全球視野和多區(qū)域法規(guī)經(jīng)驗的專業(yè)團隊支持。將病毒滅活驗證納入產(chǎn)品研發(fā)和注冊的早期階段，并從一開始就考慮未來可能進入的市場，制定兼顧多區(qū)域需求的驗證策略可顯著降低研發(fā)時間和成本。而專業(yè)的滅活驗證服務才可以無痛解決這一難題，一份報告，多地申報。

3.病毒滅活驗證的“坑”在哪里？ 病毒滅活驗證實操指南

1.方法選擇困難：針對不同產(chǎn)品、不同病毒類型，如何選擇最合適的驗證方法和病毒模型？

a)模型病毒選擇

模型病毒的選擇是醫(yī)療器械的病毒滅活研究設計中非常關鍵的步驟，直接決定了方案是否科學合理，并最終影響申報成功率。但針對眾多的模型病毒種類，如何選擇合適的模型病毒？基于此，下面將為大家分享同種異體和動物源性醫(yī)療器械的病毒滅活研究中對于模型病毒選擇的考量：

優(yōu)先選擇與潛在污染病毒密切相關的病毒，如某醫(yī)療器械產(chǎn)品的病毒污染來源于豬、牛等動物原材料，因此應著重考慮偽狂犬病毒(PrV)、牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）等。

表征生產(chǎn)工藝滅活病毒的總體能力（即表征病毒滅活工藝的穩(wěn)健性）時，應使用具有不同理化特性的非特異“模型”病毒。

通常會選擇使用高純度高滴度（≥7 log）的常用指示病毒，高純高滴的模型病毒可確保樣品中加入同等病毒總量時體積變化最小化，能最大限度減少病毒加入對樣品產(chǎn)生的稀釋效應引發(fā)樣品性狀或參數(shù)改變，幫助準確評估工藝清除效果。

同種異體和動物源性醫(yī)療器械的模型病毒選擇可參考表1和表2，可根據(jù)不同病毒的理化特性和產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件選擇合適的模型病毒，如酸堿滅活工藝中通常選擇對酸堿較為敏感的包膜病毒，而輻照滅活工藝對包膜和非包膜病毒均有一定的滅活效果。

表1：同種異體醫(yī)療器械用于病毒滅活研究的指示病毒推薦

表2：動物源性醫(yī)療器械用于病毒滅活研究的指示病毒推薦

b) 常見滅活工藝及滅活效果

國內(nèi)外相關法規(guī)均要求同種異體和動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中均需包含經(jīng)過驗證能有效滅活病毒的工藝步驟，以確保相關產(chǎn)品的安全性。《北京市醫(yī)療器械病毒滅活工藝檢查指南（2022版）》中推薦常見的病毒滅活方法有酸堿滅活法、巴氏消毒法、熱滅活法、乙醇滅活法、過氧化物滅活法、輻照滅活法和有機溶劑/去污劑滅活法。不同滅活方法的病毒滅活效果見表3。

表3：動物源性醫(yī)療器械滅活的主要工藝

* 數(shù)據(jù)來源于藥明檢測內(nèi)部RD及研究文獻

2.實驗設計復雜：如何設計科學嚴謹?shù)尿炞C方案，確保數(shù)據(jù)的有效性和可信度？

那么，在同種異體和動物源性醫(yī)療器械的病毒滅活研究中有哪些挑戰(zhàn)點呢？其中最關鍵的考量點有病毒負載方式選擇、工藝縮小模型的設計和實驗設計。

因部分同種異體和動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的材質(zhì)較特殊，為固體的形式。對于特殊性質(zhì)的材料，病毒負載與浸提難度大，需重點關注病毒回收效率。盡可能考量材料的特性如重量、密度、硬度、孔隙結構、大小、可溶性等、選擇合適的負載浸提溫度與時間、使用高純高滴度病毒，并增加負載病毒量，以保證病毒負載的回收率。

對于一些特殊的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，應考慮該工藝對病毒的殺滅效果和對材料性能的損害程度。不同的產(chǎn)品類型需選擇進行滅活的病毒種類可能不同，應根據(jù)產(chǎn)品本身特性及對病毒滅活方法的耐受性，選用合適的病毒滅活工藝。此外，對于工藝步驟參數(shù)，需關注最差條件的考量。

實驗方法設計是同種異體和動物源性醫(yī)療器械的病毒滅活研究中至關重要的考量點。在產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中可能存在高濃度的過氧化物殘留、酸堿殘留、有機溶劑/去污劑和特殊的緩沖體系，這些特殊情況會對細胞檢測產(chǎn)生毒性且對病毒侵染細胞產(chǎn)生干擾。因此，在設計中應包括完善的預實驗（毒性研究、干擾研究）和組別設計（包括工藝處理和未處理組），避免特殊工藝對病毒滅活研究的影響。在此基礎上也可通過增加終點大體積測試的方法，增加靈敏度，提高病毒的對數(shù)降低值（LRV）。