聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是一種可生物降解的功能性高分子聚合物，是長效制劑首選緩釋高分子材料之一，其可通過影響藥物降解速率、調控制劑釋放行為達到緩慢釋放藥物的目的，具有良好的生物相容性。藥典四部中《丙交酯乙交酯共聚物（供注射用）》提及的關鍵質量屬性也僅有丙交酯乙交酯的摩爾比及特性黏數，然而影響藥物釋放的相關PLGA理化性質還包括:聚合物結構(如線形或星形)、聚合物端基、結晶度、玻璃化轉變溫度(Tg)、孔隙度、粒徑、粒徑分布、表面形貌、親水性和水化率等。                    

1.丙交酯乙交酯摩爾比（LA:GA）

PLGA的性質很大程度上取決于L:G比，L:G的微小差異，例如50:50 VS 65:35，會導致不同的溶解度、降解動力學和與藥物的相互作用，乙醇酸的比例增加，可以提高水化速率，加速藥物釋放，理論上降解時間由慢至快的順序為PLGA 8515 > PLGA 7525> PLGA 6535 >  PLGA 5050，選擇正確的LA與GA比例，可以控制體內遞送系統的降解動力學。PLGA的LA∶GA通常使用1H核磁共振（1HNMR）法測定，δ5.2和δ4.8處的積分分別對應LA的3°H和GA的2°H，通過峰面積相關的公式可推算出丙交酯乙交酯的摩爾比。

2.玻璃化轉變溫度

PLGA本質為無定型的，其玻璃化轉變溫度范圍為40℃-60℃，LA含量的降低導致Tg降低，Tg的降低導致聚合物基體塑化從而導致PLGA的機械特性下降。此外PLGA的玻璃化轉變溫度也決定了制劑的微觀結構和藥物釋放，采用比Tg更高的加工溫度制備的PLGA微球具有致密的基體和光滑的表面，而當加工溫度低于其Tg溫度時，制備出的微球則是多孔的。通過DSC可以測試出聚合物的Tg、制劑的Tg等。

3. 分子量與分子量分布

分子量影響藥物的釋放動力學及釋放行為，通常MW較高的PLGA需要更多的時間水解成可溶性低聚物，固有具有較慢的降解速率和藥物釋放動力學，PLGA分子量增加，鏈長度變長，殘留在微球等制劑表面的藥物少，突釋變低。PLGA的分子量一般通過凝膠滲透色譜(GPC)使用外部標準聚苯乙烯測量，由于不同的聚合物-溶劑相互作用，聚苯乙烯在給定溶劑中的分子尺寸與PLGA不同，因此用聚苯乙烯標準得到的分子只適用于相對比較。若想獲得PLGA精確的分子量，可選擇多角度靜態光散射(MALS)技術。

4. 特性黏度

PLGA的特性粘度與分子量密切相關。測定方法一般為將聚合物溶解于溶劑中，采用平氏或烏氏粘度計測定樣品溶液在特定溫度下的特性黏數。

5. 端基類型

末端官能團主要包括酸封端和酯封端，酸封端比酯封端的PLA/PLGA具有更快的降解速度。測定PLGA末端官能團常使用的方法是13C NMR，若在δ 14 處存在甲基峰，則證明是酯封端的PLGA。

6. 粒徑

PLGA材料的粒徑是指顆粒的尺寸大小，粒徑的選擇會影響PLGA的藥物載體性能和藥物釋放性能，較小的粒徑有助于提高藥物的釋放速率，因為較短的擴散直徑導致其吸水性更高。對于較大粒徑的PLGA，降解的低聚物從顆粒內部擴散到表面的路徑較長，導致釋放變慢，在此過程中PLGA的自催化作用也會對藥物的穩定性產生影響。測定PLGA的粒徑通常可以采用動態光散射法。

7. 分子結構與構型

PLGA的結構有線形、星形和臂形，目前上市緩控釋制劑大多采用線形PLGA，Sandostatin（注射用醋酸奧曲肽）采用的是以葡萄糖為引發劑的星形PLGA，星形聚合物的優點是其分子量可以相對較高，可增加藥物遞送系統的硬度。分子結構與構型的確定可采用1HNMR、紅外光譜分析，對于支化度的測定可采用示差折光檢測器、多角度激光散射儀、黏度計連接的檢測系統進行測定。

8. 單體殘留

PLGA在合成過程中可能存在未完全反應的單體或者聚合度低的單體和聚合物，殘留單體的存在會加快聚合物的降解速度，降低高分子聚合物的機強度和穩定性，從而影響其釋放。同時某些藥物包載于高分子聚合物中，會與其殘留單體發生反應，進而影響藥物穩定性。故應對PLGA的單體進行關注并控制，通常可采用氣相色譜法對殘留的單體進行檢測。

案例分享：

以此前與大家探討過的原位凝膠劑型為例，該藥物遞送系統關鍵的緩釋輔料則為高分子聚合物PLGA/PLA，在調節該類制劑的釋放行為過程中，需要關注的PLGA的幾個最關鍵屬性包括聚合物的端基類型、丙交酯乙交酯摩爾比、分子量/特性粘度，在和大家探討之前，首先想先要說明的是制劑的降解周期和聚合物的降解周期不能完全混為一談，制劑的降解受到多種因素的影響，比如所包載藥物的性質，PLGA/PLA的降解周期，注射部位的生理環境等，因此必須通過具體實驗選擇合適的緩釋聚合物輔料。

單純就聚合物本身的降解周期和規律而言，在篩選過程中可以按以下思路進行篩選。初始即應該確定聚合物的端基類型，是選擇酸封端還是酯封端，在該階段可通過原研說明書、專利、廠家提供的COA推測所使用物料的特性及降解周期，如果可以確定廠家，盡量選擇與參比制劑相同的供應廠家，如果無法獲得該信息，則盡可能對不同廠家的聚合物均進行篩選考察。一般設計釋藥周期較長的制劑通常推薦可以使用酯封端的聚合物先進行嘗試，但也應該綜合所載藥物的理化性質及體內外釋放曲線共同考量確定。若選擇PLGA作為緩釋輔料，則應該進一步考察丙交酯與乙交酯的比例。而后篩選合適的分子量/特性粘度，可通過分子量/特性粘度的調節來調節藥物的初始突釋，一般情況下突釋可通過增加聚合物分子量來降低（由于本文主要探討聚合物自身的質量屬性，故此處不探討聚合物的濃度對釋放的影響），但也應注意分子量提高同時會使得釋放周期延長。在此前的研發過程中發現，還可以通過混合PLGA/PLA的方式，來調節制劑前期或后期的釋放曲線，比如在PLGA制備的制劑中，加入一定比例的PLA后，可提高制劑產品后期的血藥濃度。

除上述提及的理化性質外，在研發過程中還應該關注聚合物的單體殘留量，單體殘留易與某些藥物例如多肽類藥物發生反應，在放置過程中導致其雜質顯著增加，影響制劑的穩定性，所以在選定聚合物后應要求廠家控制單體殘留以滿足產品制備的需求。還應關注聚合物與藥物的相互作用，部分多肽包裹與于PLGA中會與聚合物發生反應生成雜質，導致藥物失活性甚至產生毒性；比如奧曲肽與PLGA的羧酸端形成鹽進而催化奧曲肽的酰化。

總之，在進行高分子聚合物輔料篩選過程中應密切關注上述理化性質對遞送系統釋放的影響，以獲得符合預期的制劑釋放曲線。

[1]《中國藥典》（2020年版四部丙交酯乙交酯共聚物（供注射用））

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