生物藥劑學

Theracos Sub, LLC申請擬定的Bexagliflozin片，20毫克。為藍色薄膜涂層速釋片，在擬定的溶出方法中具有延長的體外藥物釋放特征。FDA重點審評了擬定的質量控制溶出方法和標準的可接受性。

溶解方法和驗收標準：

根據(jù)所提供的信息，擬定溶出方法和溶解驗收標準是可以接受。

BCS定義

溶解度

申請人確定了原料藥Bexagliflozin在KCl/HCl緩沖液（pH 1.0）、NaOAc/HOAc緩沖液（pH 4.5）和NaOH/KH2PO4緩沖液（pH 7.6）中的飽和濃度。沒有觀察到溶解度隨pH變化而顯著變化。溶解度的平均值在37°C下16小時后為0.44、0.46和0.46mg/ml，在37°C條件下，24小時后為0.45、0.51和0.43mg/ml，pH值分別為1.0、4.5和7.6。

擬定的商業(yè)化規(guī)格為20毫克，在上述任何緩沖液中很容易溶解在250ml中，因此申請人認為，根據(jù)BCS標準，Bexagliflozin原料藥是一種高溶解性化合物。

FDA同意申請人對原料藥的溶解度定性，其滲透性為低至中。

制劑溶出方法

區(qū)分力

申請人使用擬定的溶出方法評估了Bexagliflozin片的溶出速率：20毫克規(guī)格含不同比例和等級的輔料。

增加片劑重量 

申請人進行了一系列實驗，以確定增加片劑總重量對溶出曲線的影響。片劑總重量的變化涉及添加影響片劑釋放的輔料。具體見下表：

申請人觀察到，片劑重量增加，溶出會變慢，如下圖。

SUPAC級別的輔料變化

申請人進行了一系列研究，以確定SUPAC I級和II級變化對處方的影響（表4）。

申請人觀察到了輔料的比例變化，會影響到Bexagliflozin片的溶出速率，如下圖。

申請人對擬定商業(yè)化處方中的輔料數(shù)量變化進行了額外的確認性研究。處方中心點（表5中3、4和11代表商業(yè)化處方。其他（1、2、5、6、7、8、9和10）使用表5第一行所示的可變輔料用量。

如表5和圖5所示：

申請人觀察到XX輔料數(shù)量變化，與中心點處方對比，沒有顯著影響溶出曲線。同樣，XX輔料數(shù)量的一致增加或減少（6和9），對中心點處方對比，沒有顯著影響溶出曲線。然而，XX輔料量的變化顯著影響溶出速率（2、5、7和8）。溶出方法可以用于區(qū)分這些輔料比例變化得到的制劑。

輔料PSD變化

申請人使用不同PSD大小的輔料制備得到的制劑溶出如下，發(fā)現(xiàn)使用大PSD的輔料得到的制劑溶出速率更快。

申請人同時使用不同級別輔料生產(chǎn)的制劑，溶出曲線結果表明，不同級別輔料得到的制劑溶出沒有明顯區(qū)別。

原料藥粒度大小變化

申請人使用不同PSD原料藥批次制備得到的制劑，發(fā)現(xiàn)溶出速率的系統(tǒng)性變化很小。

FDA評估：‍‍‍‍申請人充分證明了擬定溶出方法對商業(yè)化Bexagliflozin片的批次釋放和穩(wěn)定性測試的適用性。擬定溶出方法顯示了對制劑中輔料比例和不同粒度輔料變化的區(qū)分能力。

擬定溶出方法（900毫升0.1 N HCl，USP方法I，50轉/分）可以滿足用于商業(yè)化制劑的質量控制。

解讀：

雖原料藥在不同pH值溶液中的溶解度不高，但基于商業(yè)化規(guī)格20mg，在250ml的緩沖液中很易溶解，因此原料藥被定義為高溶化合物。

Bexagliflozin制劑溶出方法開發(fā)，考察了不同輔料比例的制劑，不同粒度輔料的制劑，擬定溶出方法具有一定區(qū)分能力。對于不同級別輔料，不同粒度原料藥的制劑，擬定溶出方法不具有區(qū)分力。FDA認可了申請人擬定的溶出方法。