內容提要：隨著重組膠原蛋白行業的快速發展，以重組膠原蛋白為主要原料的創面敷料接連上市，但由于缺乏相關的產品標準，該類產品的質量控制及市場監管的難度仍然較大。因此，基于目前的技術水平，并結合產品的自身特性和臨床使用風險點制定了《重組膠原蛋白敷料》產品標準，為推動行業有序發展，統一產品審評審批尺度提供了重要參考。

關 鍵 詞：重組膠原蛋白敷料 行業標準 指標要求 試驗方法

重組膠原蛋白是利用基因工程技術，以人膠原原始基因序列為模板，經過優化修飾重組表達得到與人膠原蛋白高度一致的具有高生物相容性、高活性的與人同源的蛋白。相比傳統的膠原蛋白，重組膠原蛋白具有可加工、無病毒隱患、生物相容性高、水溶性好、批次穩定和排異反應低等優點，成為生物材料和再生醫學領域的研究熱點[1-3]。近幾年，我國重組膠原蛋白產業及研究進入高速發展階段，重組膠原蛋白創面敷料作為重組膠原蛋白的代表性產品，注冊申報量急劇增加[4]。但目前國內外尚無重組膠原蛋白敷料標準對該類產品的注冊予以規范和指導，基于此現狀起草了行業標準《重組膠原蛋白敷料》，以期為規范行業發展和產品注冊審批、市場監管提供參考。

1.標準制定的工作背景

自2021 年以來，國家藥品監督管理局先后發布了《重組膠原蛋白類醫療產品分類界定原則》《重組膠原蛋白創面敷料注冊審查指導原則》《重組人源化膠原蛋白原材料評價指導原則》等多項重組膠原蛋白原材料政策法規文件，及YY/T1849-2022《重組膠原蛋白》、YY/T 1888-2023《重組人源化膠原蛋白》等行業標準[5-8]。大大加強了醫療器械領域重組膠原蛋白原材料的監管力度，初步形成了重組膠原蛋白標準體系，但以重組膠原蛋白為主要原料的產品標準還未納入其中。

作為一種新興的生物源材料，重組膠原蛋白在醫療器械領域，尤其是創面敷料的應用方面發展勢頭迅猛。但是，重組膠原蛋白創面敷料類產品在原料端和產品端還存在很多問題。首先是原料端，由于國內不同廠家的重組膠原蛋白的結構設計及表達宿主的差異，導致不同廠家的重組膠原蛋白原料在和人的同源程度、分子結構及穩定性等方面具有較大的差別。其次是產品端，重組膠原蛋白敷料除含有重組膠原蛋白成分外，還有成膜成分或高分子增稠成分、保濕潤滑成分、調節劑、乳化劑、防腐成分、緩沖劑等各種添加劑，產品型式也多種多樣，包括凝膠、液體、敷貼、膏狀、纖維等，可以一次性使用或開封后多次使用，以無菌形式或非無菌形式提供，由于此類產品的上述特性，給審評審批和市場監管帶來了巨大的挑戰[9]。

目前，重組膠原蛋白敷料國內已有多家企業生產并持證，截至2024 年7 月，國家局數據庫中的國產重組膠原蛋白創面敷料類產品近700 件，且此類產品的注冊申請仍在不斷增長，但由于缺乏相關的產品標準，該類產品的質量控制及審批監管的難度仍然較大[10]。因此，基于目前技術水平，并結合產品自身特性和臨床使用風險點制定了《重組膠原蛋白敷料》產品標準，對規范重組膠原蛋白敷料的生產，提高產品質量，保證產品安全有效具有重要意義。

2.標準制定過程

根據藥監綜械注[2023]47號文《國家藥監局綜合司關于印發2023 年醫療器械行業標準制修訂計劃項目的通知》的安排，由全國醫用防護器械標準化工作組（SWG 30）歸口，由山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院牽頭，四川省藥品檢驗研究院（四川省醫療器械檢測中心）、江蘇創健醫療科技股份有限公司、浙江諸暨聚源生物技術有限公司、山西錦波生物醫藥股份有限公司、陜西巨子生物技術有限公司、上海迪派生物科技有限公司、華熙生物科技股份有限公司8 家單位（排名暫不分先后）共同承擔了《重組膠原蛋白敷料》行業標準制定項目，項目編號：N2023060-T-jn。

根據標準制修訂工作安排，全國醫用防護器械標準化工作組及時確定了工作方案，并成立了起草工作組，起草工作組對前期預研形成的草案稿進行了認真討論和修改并確定了驗證方案，對產品的現狀、標準的范圍、具體性能要求、驗證情況等內容等進行了認證研究和論證，在分析驗證結果和對標準內容進行充分討論后，于2023 年7 月份達成共識并形成了征求意見稿。

2023 年7 月21 日~9月21 日，秘書處向全國各地的生產企業、檢驗、審評、科研、臨床等各有關單位以及國家藥品監督管理局相關司局和醫療器械標準管理中心廣泛征求意見（為期兩個月），并在國家藥監局醫療器械標準管理中心網站同步公示。起草工作組對收到的意見進行了充分討論和處理后，形成了標準送審稿。

標準審定會于2023年11月份在上海召開，58名委員（含委托代表7 人）和3 名顧問以及來自全國生產企業、監管部門、臨床機構、科研院校和檢驗機構的32 名代表參加了本次會議。最終，根據審定結論形成了標準報批稿。

3.標準主要內容

3.1 范圍

重組膠原蛋白敷料通常是指其結構組成中含有重組膠原蛋白成分（不包括動物組織提取的膠原蛋白成分），用于非慢性創面及其周圍皮膚的護理的敷料。結合國家藥監局器審中心發布的《重組膠原蛋白創面敷料注冊審查指導原則》，工作組最終確定本標準范圍如下：

本文件規定了重組膠原蛋白敷料的要求、生物學評價、標志及包裝，描述了對應的試驗方法。

本文件適用于非慢性創面使用的重組膠原蛋白敷料。

本文件不適用于含抗菌、藥物成分的重組膠原蛋白敷料。

3.2 指標要求與試驗方法

3.2.1 材料

該指標為產品的原材料要求，標準規定了重組膠原蛋白敷料中所添加的重組膠原蛋白應符合原材料標準YY/T 1849或YY/T 1888 中的要求。

3.2.2 外觀

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該指標屬于產品物理外觀要求，由于重組膠原蛋白敷料根據不同的臨床應用需求，產品型式多樣，所添加的輔料種類及含量也不盡相同，產品的狀態、顏色等外觀無法做到統一標準。標準規定了重組膠原蛋白敷料用正常或矯正視力目視檢查，應無可見異物。

3.2.3 尺寸及裝量

3.2.3.1 尺寸（如適用）

重組膠原蛋白敷料產品型式包括凝膠、液體、敷貼、膏狀或纖維等，對于敷貼等型式的產品，尺寸是衡量其覆蓋創面皮膚面積的重要指標，便于醫護人員或使用者根據實際情況選取適合的產品。因此，本標準規定用通用量具測量，重組膠原蛋白敷料的尺寸應在制造商規定的范圍內。

3.2.3.2 裝量

裝量是衡量產品充裝量的指標，不同產品型式的重組膠原蛋白敷料均需要對裝量作出規定，由于該類產品一般為液體、黏稠液體或半固體，故本標準規定裝量應符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0942 最低裝量檢查法的要求。具體要求見表1。

試驗方法為：對于凝膠、液體、膏狀、纖維類產品，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0942最低裝量檢查法進行試驗；對于敷貼類產品，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0942 最低裝量檢查法中重量法，將外包裝和膜布作為容器進行試驗。

3.2.4 黏度（如適用）

對于凝膠、液體、敷貼及膏狀型式產品，黏度能夠反映其輔料如高分子增稠成分或賦形劑等的添加量，而對于如噴霧類產品，也從側面反映了重組膠原蛋白溶液能否從噴瓶中順利噴出，進一步反映了配合使用的附件與產品的適宜性。因此本標準規定了黏度應在制造商規定的范圍內（適用時）。試驗方法為：按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0633 黏度測定法第一法平氏毛細管黏度計或第三法旋轉黏度計測定法進行試驗。

3.2.5 pH 值

重組膠原蛋白敷料在臨床使用過程中，與患者創面直接接觸。有研究指出，弱酸性環境有利于傷口愈合，但pH過低容易造成刺激[11]。經過試驗驗證，并參考YY/T 1293 接觸性創面敷料系列標準中對酸堿度的要求，結合人體體液的pH值，本標準將pH值規定為4.0~7.5。試驗方法為：對于纖維類產品，取樣品適量，按照制造商規定的方式配成溶液并混勻后，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0631 pH 值測定法測定；對于凝膠、液體、敷貼、膏狀類產品，取樣品中內容物或擠出液適量，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0631 pH值測定法測定。

3.2.6 重金屬

進行本試驗的目的是控制產品中殘留的重金屬含量，考察產品是否滿足安全性要求。本標準規定重金屬總量（以Pb計）應≤10μg/g。試驗方法為：對于纖維類產品，取樣品適量，按照制造商規定的方式配成溶液并混勻后，按照《中華人民共和國藥典》（2020年版 四部）通則0821 重金屬檢查法進行試驗；對于凝膠、液體、敷貼、膏狀類產品，取樣品中內容物或擠出液適量，按照《中華人民共和國藥典》（2020年版 四部）通則0821 重金屬檢查法進行試驗。

3.2.7 重組膠原蛋白鑒別

鑒別是確定產品中含有重組膠原蛋白成分的手段，是表明產品有效性的重要指標，標準中規定重組膠原蛋白敷料中應鑒別出重組膠原蛋白成分。試驗方法為：采用經驗證的方法進行樣品前處理后，可按照以下一種或幾種方法進行試驗。①參照YY/T 1849-2022 中5.3 進行試驗，應符合要求。②參照YY/T 1888-2023 中6.2 進行試驗，應符合要求。③參照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0402 紅外分光光度法進行試驗，其結果應與參比品紅外光譜圖基本一致。

注：若選擇推薦方法外的其他測試方法，制造商有責任驗證試驗方法的可靠性。

由于產品型式多樣，且不同的產品所添加的輔料種類及含量也有很大差異。因此針對不同的樣品需建立適宜的樣品前處理方法，并選擇適宜的試驗方法。

3.2.8 重組膠原蛋白含量

重組膠原蛋白含量是表明產品有效性的重要指標，也是反映產品生產工藝穩定性和質量穩定性的重要依據。本標準規定產品中重組膠原蛋白的含量應在制造商規定的含量范圍內。試驗方法為：采用經驗證的方法進行樣品前處理后，按照以下方法之一進行試驗。①參照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0731 蛋白質含量測定法進行試驗。②篩選合適的特征多肽，參照YY/T 1805.3 進行試驗。

注：方法①適用于蛋白種類僅為重組膠原蛋白的重組膠原蛋白敷料；凱氏定氮法中，計算蛋白含量時的系數，需要根據理論氨基酸序列和異質性狀態的測算和驗證予以確定，若產品中含有其他含氮組分，采取適當方法扣除干擾后測定；若選擇推薦方法外的其他測定方法，制造商有責任驗證試驗方法的可靠性。

由于產品型式多樣，且不同的產品所添加的輔料種類及含量也有很大差異。因此針對不同的樣品需建立適宜的樣品前處理方法，并選擇適用的試驗方法。

3.2.9 微生物限度

重組膠原蛋白敷料可以無菌或非無菌形式提供，考慮到非無菌供應的重組膠原蛋白敷料預期會與創面接觸，因此需控制其微生物限度。本標準規定每1g（或1mL）需氧菌總數應≤102CFU，霉菌和酵母菌總數應≤101CFU；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g（或1mL）不得檢出。試驗方法為：取樣品，用適宜的方法制成供試液，按《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則1105 非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法及1106 非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法中規定的方法進行檢查。

3.2.10 生物學評價

重組膠原蛋白敷料屬于與人體直接接觸的醫療器械，可能對人體產生生物學危害，須按照GB/T 16886.1 對其進行生物學評價。評價過程中可能需要進行生物相容性試驗，具體試驗項目應按照GB/T 16886.1 的原則結合產品臨床使用情況選擇，評價結果應滿足重組膠原蛋白敷料臨床使用的安全性要求，標準中不規定具體試驗項目和要求。

4.小結

隨著重組膠原蛋白創面敷料的快速發展，《重組膠原蛋白敷料》行業標準應運而生，標準中規定了重組膠原蛋白敷料的基本性能要求及試驗方法，包括物理要求、化學要求和生物要求、微生物要求，具體項目包括：材料、外觀、尺寸及裝量、黏度、pH值、重金屬、重組膠原蛋白鑒別、重組膠原蛋白含量、微生物限度、無菌、生物相容性。經過標準參與單位的充分驗證及對社會各界反饋意見的充分論證，標準中所列技術指標合理，試驗方法可行可靠，可操作性強，且不會給企業帶來巨大的成本負擔。

《重組膠原蛋白敷料》行業標準的制定及應用，有助于完善重組膠原蛋白標準體系，為相關產品的各相關方提供了技術支撐，給產品的質量控制及市場監管提供了重要依據，對于推動行業高質量發展具有重要作用。

來源：本文刊登于《中國醫療器械信息》雜志2025年第31卷第1期

作者：劉雪婷1 張曼茹1 曹心怡1 曹建軍2 鐘晨晨1 馬宗文1

單位：1 山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院 （山東 濟南 250101）

          2 山東省藥品不良反應監測中心 （山東 濟南 250014）