序言

 

自 2008 年第三版出版以來，驗證科學取得了巨大的進展。雖然該書在過去十多年中依然是重要的參考文獻，但制藥制造行業(yè)已發(fā)生了巨大變化。先進療法、新設備與工藝技術、新的生物途徑，甚至新的設施建造方式相繼出現(xiàn)，推動了制藥制造的擴展和驗證的發(fā)展。也許最顯著的變化是，驗證已從一種監(jiān)管期望，提升為質量體系的核心，甚至超過了文件記錄、培訓和變更控制等傳統(tǒng)支柱的重要性。

如今，驗證已成為制藥制造商的核心目標，確保持續(xù)為患者群體提供安全、有效的藥物和生物制品。按照當前的實踐，驗證不再僅僅是“證明某個過程能夠達到預期效果”。從生命周期的角度出發(fā)，驗證要求理解過程及其與產品質量的關系。此外，驗證還定義了必要的控制措施，以確保持續(xù)輸出高質量產品，滿足監(jiān)管機構、醫(yī)療從業(yè)者，尤其是患者的期望。

在第四版中，編者延續(xù)了第一版的傳統(tǒng)，匯集了該領域廣受認可的專家，探討有助于可靠生產工藝的眾多主題。其中一些專家是本書的資深作者，他們提供了全新的、擴展的觀點。有些章節(jié)是第一次介紹，跟隨行業(yè)的重要發(fā)展?；A知識依舊保留，包括計量、滅菌、無菌加工、清潔、關鍵公用設施、非無菌劑型以及許多其他內容。新主題包括細胞和基因治療以及一次性使用技術的前沿發(fā)展。

從第一版出版到現(xiàn)在已有 40 年，我們希望這一版本不僅能成為我們這些 “驗證專業(yè)人士 ”的手冊和教科書，同時也能成為所有行業(yè)專業(yè)人士的手冊和教科書。他們會發(fā)現(xiàn)這本書既有趣又內容豐富。對于我們這些 40 多年前就開始從事驗證工作的人來說，我們并不確切地知道期望是什么，也不知道驗證工作將走向何方，但是這本書提供了答案。

 

1. 為什么驗證

 

1.1 介紹

 

全球醫(yī)療保健行業(yè)驗證的起源可以追溯到 20 世紀 70 年代初的終端滅菌工藝失敗。美國人指出了雅培和百特的大容量腸外藥品（LVPs）滅菌問題，而英國人則提到了達文波特事件。每起事件都是由于滅菌過程中出現(xiàn)了非明顯故障，但由于最終產品無菌檢測的固有局限性而未被發(fā)現(xiàn)。這些事件造成后果，是未經滅菌的材料被投放市場，造成人員死亡。最終結果，是監(jiān)管機構開展調查后引入了 “驗證 ”的概念。

 

通過文件化的證據(jù)，證明一個特定的工藝，能夠持續(xù)生產出符合其預定用途和質量屬性的產品。

 

眾多從業(yè)者對這一監(jiān)管舉措的最初反應是不解。畢竟，只有少數(shù)公司發(fā)現(xiàn)問題，而且這些問題似乎都與 LVP 容器的滅菌有關。整個行業(yè)花了數(shù)年時間才意識到，工藝有效性的問題并不局限于 LVP 解決方案。而認識到這些問題也存在于非無菌產品領域，則耗費了更長時間。更為遺憾的是，業(yè)界最初對驗證缺乏足夠的重視。一開始，驗證被視為一種新的監(jiān)管要求，只是企業(yè)必須完成的任務之一，鮮少有人真正考慮其實際影響。一些企業(yè)甚至認為驗證不過是一種暫時的監(jiān)管趨勢，或者是一次性的活動，一旦完成便可以存檔，供審查使用。

 

幸運的是，最早進行“驗證”嘗試的公司對這一過程有著更客觀的認識。他們的初期努力體現(xiàn)了科學方法的精髓，注重觀察和分析一項活動的全過程:

 

(1) 假設/預測因果關系。

 

(2) 進行實驗。

 

(3) 然后以實驗報告的形式匯總結果。

 

在藥品驗證模式中，這已演變?yōu)轵炞C規(guī)程（假設和預測）、現(xiàn)場執(zhí)行（實驗）和編寫總結報告（記錄觀察結果）。

 

驗證——建立有據(jù)可查的證據(jù)，高頻次保持特定流程的實施，將始終如一地生產出符合預定規(guī)格和質量屬性的產品。

 

最初的驗證工作比較簡單，對驗證的實際意義理解有限。例如，大多數(shù)公司的首次消毒驗證，都是在沒有對設備進行確認的情況下進行的。一旦驗證被確認為一門有用的科學，而不是一時的熱潮，其施行方法就會變得嚴格和正規(guī)。

 

驗證領域在明確完善驗證計劃的各個組成部分方面取得了長足的進步。也許最重要的是將活動分為兩大類：設備確認和工藝驗證。前者（有時又分為安裝和運行確認）側重于處理產品所需的設施、設備和系統(tǒng)。這主要是一種記錄工作，其中記錄了系統(tǒng)物理組件的細節(jié)，作為設備的定義。此外，還要確認設備的運行能力。這項活動為變更控制提供基礎依據(jù)，從而支持驗證工作的長期效用。工藝性能確認（也稱工藝驗證或性能確認）指確認設備生產產品的可接受性，并在很大程度上依賴于樣品的物理、化學和微生物檢測結果。

 

很快，人們就發(fā)現(xiàn)，為了最大限度地提高驗證的有效性，必須將驗證更緊密地融入到現(xiàn)行《藥品生產質量管理規(guī)范》（cGMP）的主流操作中。工藝或系統(tǒng)驗證的先決條件包括以下幾個方面。這些要素的來源可以在藥品和器械的 cGMP 要求中找到（表 1.1）。

 

表 1.1 實施驗證的先決條件

 

過程開發(fā) [21 CFR 820.30 - 設計控制] - 為確認要評估的過程、產品或系統(tǒng)而開展的活動。

工藝文件 [21 CFR 21I Subparts F-Production and Process Controls and J-Records and Reports] - 規(guī)定設備操作以達到預期結果的文件（批次記錄、程序、測試方法、取樣計劃）（軟件）。

設備確認 [21 CFR 211 Subparts C-Buildings and Facilities and D Equipment]--支持工藝中使用的物理設備（硬件）的規(guī)格、圖紙、檢查表和其他數(shù)據(jù)。

校準--確認數(shù)據(jù)準確性的方法和控制。

分析方法 [21 CFR 211 Subpart I-Laboratory Controls]--評估工藝對材料的影響的方法。

清潔--[21 CFR 211.67a 設備清潔和維護]--旨在清除設備上先前產品痕跡的專門工藝。

變更控制-[21 CFR 211.67c 設備清潔與維護]-一種正式的過程控制方案，用于評估文件、材料和設備的變更。

 

有了對其依賴關系的這種認識，驗證工作就更容易融入整個 cGMP 環(huán)境，而不是與之分割。盡管企業(yè)可能會有一個驗證部門，但它必須得到企業(yè)其它部門的支持。例如，使用未經驗證的設備，生產沒有經過標準檢測方法檢測的產品，這樣開發(fā)出來的工藝是不合格的，永遠不可能被認為是經過驗證的。關鍵要素必須正確被嚴格執(zhí)行，這樣才能保證生產出符合標準的產品，并成功通過驗證。后面的定義涉及整個組織內更大范圍的驗證，如下所示：

 

驗證是一個確認的程序，它與常規(guī)生產方法和質量控制技術相結合，以文件形式保證系統(tǒng)按預期運行和/或產品符合預定規(guī)格。

 

1.2 驗證的應用

 

在 20 世紀 70 年代初首次用于 LVP 之后，驗證的應用迅速擴展到其它滅菌工藝。它也被應用于其它制藥工藝的驗證，盡管成功與否參差不齊。在滅菌驗證過程中，以及在使用無菌工藝生產無菌產品的過程中，應用驗證概念并不困難。造成這種狀況的主要原因，是無菌產品的質量屬性驗收標準是通用的，且為定量標準。整個行業(yè)已就無菌產品的驗證達成共識。有許多監(jiān)管和行業(yè)指導文件概述了對各種滅菌工藝的驗證期望，個人和供應商也出版了許多出版物。

 

對于非無菌產品及其相關程序的驗證，情況則更加不確定。盡管清潔程序的重要性顯而易見，直到 20 世紀 90 年代初，清潔驗證才開始受到廣泛討論。即使到了今天，從業(yè)者對如何驗證這一關鍵過程仍然感到困惑。對于藥物劑型來說，驗證的復雜性更為突出。盡管一些關鍵質量屬性，如溶解度、含量均勻性和效價已被廣泛認可，但目前并沒有統(tǒng)一的驗證標準來指導這些方面的工作?，F(xiàn)有的藥典標準并不適用于驗證過程，因為它們樣本量小、接受標準過于嚴格，在大規(guī)模商業(yè)生產中難以直接應用。四十多年過去了，劑型驗證通用標準的缺失依然讓業(yè)內感到困擾。

 

對水和其它公用系統(tǒng)的驗證要求要比對藥品本身的驗證要求容易一些。公用工程系統(tǒng)的設備確認相對容易，在整個系統(tǒng)中采集的公用工程樣品（水、蒸汽、環(huán)境控制空氣、壓縮氣體、溶劑等）可直接證明制劑、儲存（如有）和交付的可接受性。事實證明，封閉環(huán)境和其它受控環(huán)境也比較容易驗證。它們的物理元素很容易被設備量化，取樣可直接確認其操作能力。

 

20 世紀 80 年代末，生物技術首次進入監(jiān)管領域，驗證重要流程的期望隨之而來。由于首批生物技術產品是注射藥物，企業(yè)自然而然地從一開始就對整個生產流程進行驗證。因此，各類細胞培養(yǎng)和純化過程一直受到驗證要求的約束，并積累了豐富的驗證經驗。相比之下，大宗醫(yī)藥化學品行業(yè)在接受驗證概念方面相對較慢。

 

盡管許多劑型和幾乎所有生物技術工藝對環(huán)境要求不如無菌產品嚴格，但一些關鍵質量屬性仍然需要控制，如雜質含量、副產品含量、外消旋混合物（由等量的兩種旋光方向相反的異構體組成的混合物）、晶體形態(tài)和痕量溶劑。這些因素都表明，即便在非無菌工藝中，驗證同樣不可或缺。

 

自 20 世紀 80 年代計算機系統(tǒng)首次應用于 cGMP 功能時，它們就開始受到驗證要求的約束。為了便于理解，計算機系統(tǒng)常被類比為物理系統(tǒng)：計算機硬件可以像工藝設備一樣進行確認，而計算機軟件則類似于設備操作程序。這種方法雖然簡化了軟件驗證的復雜性，但對于不熟悉的人來說，易于理解。

 

盡管計算機化系統(tǒng)驗證仍是一個重要話題，但不再像最初那樣被視為難以駕馭的龐然大物。制藥商協(xié)會 (PMA) 計算機化系統(tǒng)驗證委員會的早期工作，以及后來良好自動化生產規(guī)范 (GAMP) 的發(fā)展，顯著減少了與計算機化系統(tǒng)相關的不確定性。如今，計算機系統(tǒng)的關注點更多集中在數(shù)據(jù)安全、電子簽名、電子記錄和數(shù)據(jù)完整性等問題上。

 

隨著計算機化系統(tǒng)的發(fā)展，從計算機化系統(tǒng)驗證中提取的一個有用概念是 “生命周期模型”。它最初用于計算機軟件，后來被應用于整個計算機系統(tǒng)。它建議在設計之初就考慮系統(tǒng)的確認、維護和改進。它在計算機化系統(tǒng)中的作用很大，但在制藥過程中的作用可能更大。

 

20 世紀 90 年代初，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)起了一項倡議，旨在證明從臨床批次到商業(yè)生產的過程和數(shù)據(jù)的一致性。他們強制要求批準前檢查，以確保商業(yè)材料與關鍵臨床試驗材料一致。在這一背景下，“生命周期模型”的重要性凸顯出來。將其應用于藥品開發(fā)、規(guī)模擴大和商業(yè)生產，能夠有效協(xié)調相關的支持性信息，類似于軟件和計算機化系統(tǒng)的驗證。

 

Kenneth Chapman 在這一領域發(fā)表了具有里程碑意義的文章 The PAR Approach to Process Validation,FDA 的 Ajaz Hussain 曾表達了對大多數(shù)制藥企業(yè)缺乏工藝知識的擔憂，并指出 FDA 之所以發(fā)出相關通知，正是因為 Kenneth Chapman 先生的早期努力未能引起足夠的關注。

 

開發(fā)的目標是確認必要的工藝變量，以確保產品或中間產品的穩(wěn)定生產。

 

將 “生命周期模型 ”應用于制藥業(yè)務，能以適當?shù)姆绞綕M足行業(yè)對合規(guī)性和質量的期望，這應該是一個近乎普遍的目標。美國 FDA 在 2011 年修訂的《工藝驗證指南》中正式承認了這一點，并姍姍來遲地采用了驗證生命周期。

 

另一個具有一定重要性的監(jiān)管發(fā)展是過程分析技術 (PAT)。Hussain 博士在美國 FDA 工作時，對這一概念進行了很好的闡述。對許多業(yè)內人士而言，PAT 似乎是一項巨大的科技進步，并且似乎可以用來取代驗證。對于那些精通自動化的人來說，PAT 只不過是將長期以來的過程控制實踐延伸到制藥批量生產中而已。

 

熟悉過程控制的工程師會認為，PAT 是依靠過程設備中的傳感器安裝反饋控制裝置。除了對那些不熟悉控制回路的人之外，這并不令人吃驚。毫無疑問，PAT 是有用的，它將提高所生產產品的質量。但是，它不能取代驗證。為了使用 PAT 系統(tǒng)，設計者必須確保所安裝的傳感器能準確反映整個批次的工藝條件，否則它將毫無用處。對這種保證的需求意味著，PAT 系統(tǒng)非但不能取代驗證，實際上還必須對其本身進行驗證！

 

1.3 為什么驗證

 

首先，驗證是全球醫(yī)療保健行業(yè)幾乎所有工藝流程的監(jiān)管要求，無論是制藥、生物制劑還是醫(yī)療器械。世界各地的監(jiān)管機構都希望企業(yè)對其流程進行驗證。統(tǒng)一要求的不斷統(tǒng)一，最終將在全球范圍內形成對驗證的共識。

 

除了合規(guī)性之外，驗證肯定還有其它好處。然而，由于合規(guī)性被強調為主要原因，驗證帶來的其它好處往往被忽視。幾年前，筆者在其工作單位那里發(fā)現(xiàn)了驗證所帶來的一些有形和無形的好處（見表 1.2）。遺憾的是，這些好處很少被量化。以合規(guī)為主導的驗證計劃通常限制了對任何計劃成本影響的客觀討論。但是，一旦一個過程或產品經過適當?shù)尿炞C，減少樣本量和增加采樣間隔就變得合理了。這意味著驗證工作可以帶來可衡量的回報。除了公用系統(tǒng)外，這種回報很少實現(xiàn)，這也是我們行業(yè)實施驗證的主要缺陷之一。

 

表 1.2 驗證帶來的好處

 

提高產量

減少廢品和返工

降低公用事業(yè)成本

避免資本支出

減少與工藝相關的故障投訴

減少工藝和成品測試

更快/更準確地調查工藝偏差

更快、更可靠地啟動新設備

更容易從開發(fā)工作擴大規(guī)模

設備維護更容易

提高員工對工藝的認識

更快實現(xiàn)自動化

 

許多行業(yè)都有驗證和類似驗證的活動，無論是受監(jiān)管的還是不受監(jiān)管的。銀行、航空、軟件、微電子、核電等行業(yè)都采用了與醫(yī)療保健生產驗證非常相似的做法。產品、工藝和系統(tǒng)的驗證活動在其它領域也非常有用，這一點不足為奇。但是，醫(yī)療保健行業(yè)對合規(guī)性的過度關注，可能讓我們忽視了驗證實踐的真正價值。

 

1.4 結論

 

在全球醫(yī)療環(huán)境中，驗證已成為監(jiān)管要求和日常工作中不可或缺的一部分。全球存在數(shù)百萬頁的驗證文檔，雖然這些大量的文件并不能直接證明驗證的持續(xù)存在是合理的，但它們確實為人們提供了對人類健康相關產品質量的信心。驗證工作（以及任何可能影響產品質量的活動）能降低患者風險的程度，最終將決定其長期實用性。如果整個行業(yè)逐步采納風險導向的思維方式（這一趨勢已經顯現(xiàn)），那么某些驗證過程可能會更加嚴格，而其它驗證則可能會變得相對寬松，或保持不變。如果驗證的實施決策更多地基于財務考量，上述變化的可能性將更大。然而，至少在可預見的未來，驗證仍將繼續(xù)發(fā)揮重要作用。

 

2. 廠房設施設計和確認

 

2.1  介紹

 

設計、建造和啟動受現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范 (cGMP) 監(jiān)管的制藥和生物制藥設施，需要采用與其它生產設施項目不同的方法。這是因為此類設施必須遵從適用法規(guī)的具體要求，美國 cGMP 法規(guī) 21CFR211 的 C 分節(jié)對此進行了全面描述，該分節(jié)開頭如下:

 

*211.42  設計和施工特點

 

(a) 任何用于制造、加工、包裝或存放藥品的建筑物，其大小、結構和位置均應合適，以便于清潔、維護和正常操作。

 

這些法規(guī)還提供了不少的指導，本章將介紹其中的大部分內容。根據(jù)作者的豐富經驗，如果開發(fā)出一種安全有效、工藝可靠的產品，卻希望在設計不佳或不達標的設施中生產，那是沒有什么價值的。

 

此外，為了實現(xiàn)生產企業(yè)的最終上市目標，把產品送到患者手中，因此必須成功地完成包括工藝在內的驗證工作。當然，這就要求直接影響產品質量的設施和生產設備必須符合要求。本章將強調良好設計和良好項目管理實踐對實現(xiàn) cGMP 項目最終目標的重要性。

 

在開始之前，明智的做法是定義和理解項目的目標。項目是一系列相互關聯(lián)的活動，范圍和持續(xù)時間有限，并有明確的結果。一般來說，項目的成功是通過投資回報率來定義的。投資項目，例如本章討論的那些項目，會產生一些持久（即長期存在）的資產，并可能通過這些資產的財務回報來評判。投資項目的成功通常由預算和進度驅動，即投資水平是多少，以及投資多久后會產生價值。工程師和建筑師受過訓練，能夠在最短的時間內以最低的成本完成項目，同時達到預定的結果。需要注意的是，實現(xiàn)結果還需要第三個驅動因素——資產必須按預期運行。簡而言之，第三個驅動因素可以描述為“質量”。

 

有一句諺語經常出現(xiàn)在文獻中，網上也經常重復出現(xiàn)：“預算、進度、質量：選其二"。如果形象地解釋，這句話的意思可能是，一個項目必須有充足的資金和足夠的時間進行規(guī)劃和執(zhí)行，才能取得預期成果。這一點是正確的。另一方面，生物制藥用戶往往將這句話理解為預算緊張、時間緊迫會導致質量差的結果。這當然是無稽之談。許多 cGMP 項目在實施過程中都會將 “上市時間 ”這一重要因素作為進度的驅動因素。負責任的公司知道，積極的進度安排可能會花費更多的成本，但仍然可以采取嚴格的預算控制。最終，研究表明，如果采用最佳的項目管理方法，就能實現(xiàn)所有三個目標：按時、不超預算、達到預期的設施質量和產量。本章將探討這些看似相互競爭的目標實際上是如何協(xié)同工作的。第 2.2 節(jié)介紹項目的總體情況，第 2.3 節(jié)討論項目活動、交付成果和驗證之間的關系，其中驗證是質量的一個重要元素。

 

2.2 項目管理

 

在討論設施項目時，我們應該清楚地認識到，雖然我們以資產回報率來衡量成功與否，但真正的回報率取決于設施和設備在用于產品生產方面的表現(xiàn)。這意味著向患者提供的產品是合格的，沒有召回、廢品、返工，而且偏差、調查、延誤和中斷的次數(shù)也最少。當然，設施和設備并不會導致所有這些問題；但是，不專業(yè)的設計可能會導致其中很大一部分問題。

 

確保項目取得全面成功的最重要因素之一，是采用嚴格的 “階段化 ”項目管理系統(tǒng)。階段控制是指在項目開發(fā)過程中應用確定的審查階段，對范圍、預算和進度表進行審查，并授權進一步開展工作。最終的預算和進度表只有在某個確定階段獲得最終批準后才能確認。

 

在建立項目管理結構時，明確界定各種必要的項目活動、里程碑、交付成果以及項目團隊成員和其他利益相關方是很有價值的。當然，這可以通過一系列文件、計劃、程序、時間表、電子表格等來實現(xiàn)。事實上，這些文件在項目管理結構中都發(fā)揮著重要作用。將這些內容組織成一個對用戶友好的圖形界面（類似于下圖所示的 GMP 項目路線圖）是很有用處的。雖然本章不是項目管理的入門讀物，但了解項目的各個階段以及每個階段如何支持和引導驗證工作也很重要。

 

2.2.1 A  項目路線圖

 

GMP 項目路線圖是針對 GMP 項目的有效投資項目管理系統(tǒng)的專有可配置表述，陰影節(jié)點表示與驗證最密切相關的活動。

 

所示的 GMP 項目路線圖是一個通用版本，用于說明和指導有關項目管理和驗證的進一步討論（這只是一個示例，本章內容并不打算對其進行詳細論述。項目管理準則是可配置的，每個企業(yè)或每個項目都可能是獨一無二的）。圖 2.1 表示項目的 “前端 ”或規(guī)劃端，而圖 2.2 則與項目實施有關。當然，在現(xiàn)實世界中，有時會出現(xiàn)活動重疊的情況，但本章將強調前期階段對確保項目成功的重要性，尤其是與 cGMP 合規(guī)性和驗證有關的活動。許多研究項目管理的專家和組織都大力支持這一原則。路線圖這樣的圖形界面可以通過各種指南和模板的活動鏈接來使用，以協(xié)助團隊完成圖中每個節(jié)點所描述的任務。本章將簡要介紹其中一些指南。

 

 

 

 

2.2.2  制定章程

 

在這一階段，項目啟動的首要任務是明確項目的業(yè)務需求。業(yè)務案例可能涉及商業(yè)目標，例如引入新產品或提升生產能力；也可能是為了滿足法規(guī)要求，如改善設施的環(huán)境控制，或者用符合規(guī)范的設施取代不達標的設施。業(yè)務論證還應考慮其他關鍵項目驅動因素，比如上市時間、成本限制或預期的投資回報。沒有明確商業(yè)計劃的項目，通常在實施過程中容易遇到困難，成功的可能性較小。

 

2.2.3 概念

 

一旦確定了業(yè)務案例并確定了可能的技術解決方案，下一階段的設計工作就會產生一個概念，通常會在概念設計報告中進行總結。這通常包括以下內容（這既不是最詳細的清單，也不是必須的清單，而是根據(jù)項目范圍和復雜程度而決定的）：

 

場地勘測和場地總體規(guī)劃

 

土壤樣本

 

過程控制策略

 

項目用戶要求

 

概念布局圖

 

概念性設備布置圖

 

概念性主要設備清單

 

工藝流程圖

 

公用設施流程圖

 

熱量和材料平衡

 

初步工藝危害分析

 

人員、材料、產品和廢物流程圖

 

區(qū)域劃分和壓差方案

 

供暖、通風和空調（HVAC）

 

隔離策略

 

關鍵公用設施和支持系統(tǒng)的識別

 

驗證策略

 

維護策略

 

設計安全理念文件(DSPD)

 

環(huán)境影響審查

 

機械/設備機房概念配置

 

材料處理策略

 

潔凈服要求

 

概念性 GMP 設計審查報告

 

概念項目進度表

 

概念性項目成本估算

 

2.2.4 基礎設計

基礎設計 (BOD) 階段有時也稱為基本設計、初步工程或設計開發(fā)。該階段將 “概念 ”發(fā)展為更詳細的圖紙和文件，成為實際建造設施所需的施工圖紙和規(guī)范基礎。BOD 圖紙是示意性的，即它們定義了系統(tǒng)組件及其關系和連接，但在空間上還不夠精確。

 

下面列出的是典型的 BOD 內容，有時會編入基礎設計報告和圖紙集。這些內容可能與概念設計有一些重疊，而且根據(jù)項目范圍和復雜程度的不同而有所不同。對于小到中等規(guī)模的項目，可以決定將概念設計和 BOD 階段合并。

 

總體布置 (GA) 圖紙

 

初步專業(yè)具體圖紙

 

區(qū)域劃分圖

 

管道和儀表圖（P & ID）

 

公用設施示意圖

 

暖通空調示意圖

 

設備清單

 

電機負載清單

 

電氣單線/示意圖

 

線路列表

 

連接清單

 

儀器索引

 

房間 URS/房間卡

 

自動化理念和控制系統(tǒng)結構圖

 

樓宇自動化功能規(guī)范

 

結構圖

 

過程危險分析

 

安全風險分析：健康危害標準

 

法規(guī)、規(guī)范和標準審查

 

可施工性審查

 

設計安全計劃

 

維護策略

 

采購策略

 

風險管理分析--成本與進度

 

環(huán)境審查

 

文件控制和歸檔索引

 

GMP 設計審查

 

項目成本估算-控制預算

 

項目進度表（第 2 級）

 

系統(tǒng)級影響評估

 

調試和鑒定計劃

 

驗證計劃

 

2.2.5 項目執(zhí)行--詳細設計

詳細設計階段所制定的文件在尺寸、細節(jié)和方向上都有具體規(guī)定，承建商在建造設施、其集成系統(tǒng)和生產設備時會用到這些文件。這些文件由建筑師、工程師和設備專家（通常是第三方服務提供商和設備供應商）制定。這一階段也是根據(jù)設計信息編寫詳細調試和確認文件的階段。施工用詳細圖紙（IFC）是在詳細設計階段通常要編制的文件之一，具體如下：

 

GMP 設計審查--關鍵系統(tǒng)

 

設計資質認證

 

項目進度表-E/P/C/V（3 級）

 

建筑裝飾、細節(jié)和規(guī)格

 

機械/設備機房布局

 

土建細節(jié)和安裝規(guī)范

 

反光天花板平面圖，簡稱RCP

 

規(guī)劃/施工許可

 

暖通空調管道布線圖-IFC

 

設備規(guī)格

 

施工和安裝規(guī)范

 

電纜橋架布線圖-IFC

 

等軸測圖-IFC

 

管道特殊設計細節(jié)

 

管道工程規(guī)范

 

儀表規(guī)范-IFC

 

回路圖-IFC

 

過程控制系統(tǒng)（PCS）設計規(guī)范

 

建筑自動化設計規(guī)范

 

施工安全計劃

 

維護計劃

 

價值工程選項/報告

 

提交日志

2.2.6 項目執(zhí)行-施工

在執(zhí)行階段，將建造設施、安裝設備，并完成施工移交文件。移交文件可能包括：

施工圖紙

 

施工質量檢查報告

 

壓力測試報告

 

坡度檢查

 

電機檢查和測試報告

 

接地檢查

 

焊接檢查報告

 

混凝土測試報告

 

設備手冊和廠商圖紙

 

工廠驗收測試（FAT）報告

 

施工完成報告/驗收

2.2.7 項目執(zhí)行 - 調試和確認

基本建設項目的最后階段（PPQ 運行是在項目的基本建設部分之后）是調試和確認。本手冊其它章節(jié) “調試和確認 ”將對此進行詳細說明。后續(xù)章節(jié)將進一步討論這些問題。

 

2.3 驗證管理

路線圖上的每個節(jié)點對項目交付都很重要。我們將不對每個節(jié)點和活動進行審查，而是重點關注那些對驗證有最直接影響和/或關系的節(jié)點和活動。然而，影響合格設施和驗證流程的三個主要因素，也是對整個項目成功貢獻最大的因素：

 

團隊組織

 

前期階段：Front-end loading（FEL） 是指在項目實施之前的準備階段，稱為工程前期。FEL 階段的目的是通過全面的規(guī)劃和準備工作，確保項目能夠順利進行，并在后續(xù)的實施過程取得成功。

項目控制

 

2.3.1 團隊組織

在為任何生產項目組建項目團隊時，都必須先從確定項目負責人和項目負責管理人員開始，項目負責人通常代表用戶群體（如生產部門）。團隊核心成員包括技術/工藝專家、工程師/設計師和施工經理。其中一些可能是合格的第三方（承建商）。部分階段的利益相關者可能不會完全投入項目，包括法務人員、維護人員和研發(fā)人員。GMP 項目的特殊性在于，核心項目團隊必須包括一名調試/確認負責人、一名驗證負責人和一名質量代表。

 

后三者必須是核心項目團隊的必要組成人員，對于任何規(guī)模較大的項目，這些角色需要全職關注，或者至少被視為承擔主要職責。項目越大或越復雜，這些角色就必須越專注。他們在審查和批準對產品質量有影響的所有項目決策方面發(fā)揮著至關重要的作用。

 

2.3.1.1 調試和確認負責人

如路線圖所示，GMP 基本建設項目的收尾工作是設施和設備的確認。這通常包括由項目資助和管理的所有調試和確認活動。所有生產設備以及對產品質量有直接影響的設施和公用系統(tǒng)（如工藝用水的凈化和分配）都要經過確認。在這些領域專家的支持下，及早規(guī)劃調試和確認工作是非常必要的。

 

2.3.1.2 驗證負責人

 

工藝驗證通常不由核心項目管理團隊直接管理，工藝性能確認（PPQ）批次通常指定用于上市銷售，因此不計入生產成本。此外，工藝驗證通常需要來自用戶或工程團隊之外的專業(yè)人員參與。盡管如此，GMP 項目在產品開始上市（或臨床）銷售前實際上并未真正完成。企業(yè)需要規(guī)劃實際的資本投資回報開始時間，以評估產品上市的成功可能性。

 

工藝驗證的專業(yè)知識對于審核和批準路線圖中的設計以及關鍵 GMP 文件同樣至關重要。這確保了驗證過程符合標準，并支持項目的順利推進。

 

2.3.1.3 質量代表

在 GMP 項目中，專職質量團隊成員的重要性常常被忽視。許多項目經驗表明，在設計和計劃階段未能及時納入質量部門的意見，將導致項目在后期不得不進行調整。一旦質量部門介入，項目的設計和計劃往往需要重新修改。因此，從團隊組建到性能確認（PPQ），質量部門必須始終是核心成員，大型項目中甚至應配備全職質量人員。

 

同樣重要的是，指定的質量代表必須擁有 GMP 活動和文件的審批權。通常情況下，將審查和討論工作交給初級團隊成員，但最終的審批權卻交給與項目無關的高級人員，這種做法是無效的。這一點至關重要，以至于有些企業(yè)已將這一質量角色明確寫入其 SOP 或質量標準中，規(guī)定若組建 GMP 項目團隊時沒有質量部門的參與，將被視為 GMP 違規(guī)行為。