摘  要Abstract 

潔凈區靜態和動態生產狀態下，具有良好的氣流流型對潔凈環境的控制與維持、污染控制和無菌保證等具有重要意義。藥品生產企業在藥品生產質量管理規范實施過程中，需要關注的內容和常見問題主要集中在氣流流型測試方案的科學合理性和完整性、測試執行和記錄、測試記錄及報告的審核與分析等方面。本文總結了藥品生產企業藥品生產現場的氣流流型測試適用范圍、常用方法及其重點考慮因素等一般考慮，對相關關注點和近幾年國內外藥品生產現場檢查中相關典型缺陷進行分析，并提出改進建議，以期為藥品生產企業提升生產區域氣流流型測試有效性和污染控制提供借鑒，并為相關內容的檢查提供參考。

Maintaining proper airflow patterns in clean rooms under both static and dynamic production conditions is crucial for controlling and sustaining a clean environment, contamination control, and sterility assurance. During the implementation of Good Manufacturing Practice (GMP) for pharmaceuticals, key concerns and common issues often center on the scientific validity, rationality, and completeness of airflow pattern testing protocols, as well as the execution, recording, and analysis of test results.This article summarize the scope of application, commonly used methods, and key considerations for airflow pattern testing in pharmaceutical manufacturing sites. It analyzes key points and typical deficiencies found in domestic and international inspections of pharmaceutical manufacturing sites in recent years, and proposes related improvement suggestions to enhance the effectiveness of airflow pattern testing and contamination control in production areas, while offering valuable references for related inspections.

關鍵詞Key words 

氣流流型；可視化測試；生產現場；關注點和缺陷分析；污染控制

airflow patterns; visualization testing; manufacturing sites; key points and deficiencies analysis; contamination control

設施設備系統作為藥品生產活動的重要支撐， 為藥品生產的各個周期提供硬件基礎[1]。潔凈區作為設施設備系統的關鍵， 不僅是公用系統及生產設備的載體， 同時也是藥品生產的背景環境， 其往往在限制空氣懸浮粒子濃度（ 減少區域內引入、產生、滯留粒子）、控制環境潔凈度等方面發揮重要作用[2]， 國內標準GB 50073-2013《潔凈廠房設計規范》及國際標準ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and Associated Controlled Environments— Part 1:Classification of Air  Cleanliness by Particle Concentration[3] 通常將潔凈區的空氣潔凈度等級分為1~9級。2010 年版《藥品生產質量管理規范》和無菌藥品附錄[4] 中將藥品生產企業的潔凈區分為A、B、C、D 4 個級別。藥品生產企業潔凈區內維持潔凈度的四大關鍵要素為送風潔凈度、氣流組織、送風量和靜壓差。其中背景環境及風機濾器單元（fan filter units，FFU） 的過濾效率在一定程度上能夠反映送風的潔凈度，采暖通風與空氣調節/ 空調凈化（heating, ventilation and air conditioning，HVAC）系統及風閥能夠直接對送風量及靜壓差進行調控[5]，但氣流組織源自設計，作為隔絕污染物的重要參數[6-7]，需采取特定的手段去證實其有效性。適宜的氣流流型的主要作用為帶走潔凈室的空氣微粒，且能直接影響室內的溫度、濕度、微粒分布、自凈時間等。證實潔凈區靜態和動態生產狀態下具有良好的氣流流型對其潔凈環境的控制與維持、污染控制和無菌保證等均具有重要意義。本文從氣流流型測試情形和測試方法兩個維度討論了藥品生產企業開展氣流流型測試時的一般考慮，同時重點分析了藥品生產現場氣流流型測試的檢查要點和國內外檢查常見缺陷，并提出改進建議，以期為藥品生產企業提升關鍵生產區域氣流流型測試有效性和污染控制提供借鑒。

1、 潔凈區氣流流型的分類

潔凈區的氣流流型通常需要滿足以下條件：潔凈送風能夠均勻擴散到潔凈區，能夠形成屏障避免所保護的產品受污染，及時排除室內污染空氣或稀釋污染物的濃度，減少產生室內渦流，避免出現死角區域，縮短潔凈室自凈時間等。潔凈區內的氣流流型可分成單向流或非單向流兩類。其中，單向流指方向單一、流線平行且速度均勻穩定的氣流（一般形式為垂直流或水平流），單向流和活塞運動相似，通過均勻流把污染物推出，因此氣流整體的均勻度、速度及流型對潔凈度起著關鍵作用[2] ；非單向流又稱為亂流，指流線不平行、方向不單一、速度不均勻且有交叉回旋的紊亂氣流，其氣流的特點是流通界面不斷變化，流線在室內相互碰撞、回流或產生漩渦，非單向流通過潔凈送風充分稀釋、排走和替換室內污染空氣，實現對室內氣流潔凈度的控制[3]。不同空氣潔凈等級和不同操作風險區域的氣流流型及送風要求不同。因此潔凈室和區域內的氣流流型（特別是關鍵區域）應采取可視化的測試方法以證實狀態。

2、 開展氣流流型測試的一般考慮

氣流流型測試提供了顯形條件，從而能夠直觀清晰地判斷氣流的作用效果。氣流流型測試應根據生產操作風險級別和操作流程設計、廠房設施設備設計綜合確定，其開展區域范圍、具體測試項目和標準應經系統風險評估后確定，藥品生產企業應梳理需開展氣流流型測試的區域，并建立測試策略/ 方案與清單，應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。

一般考慮以下情形需要開展氣流流型測試：①藥品生產的高風險操作區（如放置與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域、無菌裝配或連接操作的區域、灌裝區等）的氣流流型應當用均勻單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態，且應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證[8]，任何可能影響該區域氣流的干預操作都應進行氣流流型測試[8-9]，從而確認單向流對關鍵區域的保護作用，防止湍流或異常氣流對無菌操作的影響。②對于單向流保護的可開放區域（如B 級潔凈區內的開放式限制進出隔離系統），其開門位置應進行氣流流型測試，以證明在開放狀態下及開放動作時不會有低級別空氣侵入。③對于存在壓差梯度的臨界區域（如隧道烘箱至分裝區的小瓶傳遞通道、灌裝區與軋蓋區傳送通道等），應進行氣流流型測試，以證明空氣流向符合預期設計。④產品暴露區域所在的B 級背景環境，應進行氣流流型測試，以確定B 級環境氣流設計的合理性（如無“空氣死角”等）。⑤參照A 級潔凈區管理的氣流屏障設備（如轉移無菌分裝組件的層流小車、層流工作臺、生物安全柜等），也應進行氣流流型測試，確保其工作狀態下氣流的吹掃及保護作用。⑥此外，部分指南[10] 說明，氣流流型測試通常也可用于非單向區域的ISO7 級和ISO 8 級的潔凈室，通過采用中性懸浮的可視化煙霧確認粒子易積累區域是否存在氣流停滯現象，并將該測試作為確認、維護和監測無菌藥品生產廠房性能的重要活動。

因氣流具有可逆性、連續性及不規則性，其測試方法的科學性及合理性至關重要，應盡可能呈現氣流的實際狀態，同時最大程度降低對潔凈環境的破壞。氣流流型測試的方法包括示蹤劑注入法、示蹤線法、采用圖像處理技術及計算模擬的氣流可視化法和速度分布測試氣流可視化法等多種方法，但相關方法在測試介質、測量設備、對分析軟件的高依賴性或測試影響因素多、誤差較大等方面存在局限性[11]。目前，藥品生產企業的氣流流型測試大多采用示蹤劑注入法（通常稱為“煙霧試驗”），該方法具有可操作性強、測試結果相對清晰、測試方法相對成熟等優勢，其可以根據煙霧介質在區域內的流向確認氣流的路徑，同時還能根據煙霧介質的強度判斷氣流的保護效果及HVAC 的運行情況。該方法測試過程需考慮所發煙霧粒徑的大小、集中度及強度，應使煙霧與氣流充分融合，盡量代表氣流形態，但煙霧用量需嚴格控制，過量可能會妨礙操作人員的視線、干預氣流，過少可能會影響氣流的可見狀況。煙霧介質的選擇需考慮如下要素：①應限制煙霧介質對區域內暴露表面的污染，其材質應無毒、無風險，若煙霧介質因測試會產生沉積，其應在較短的時間內蒸發并盡量減少非揮發性殘留。②需考慮煙霧介質產生的煙霧與空氣的質量比重，若煙霧比空氣質量重，則其自然狀態下會自由沉降，可能無法準確反映實際氣流組織狀態，且這些煙霧源易在環境空氣中迅速擴散，難以準確識別關鍵區域停滯的空氣或延遲的回流[12]。

3、 氣流流型測試檢查關注點及常見問題

在藥品（尤其是無菌藥品）生產過程中，氣流流型測試是確認并監測設施設備設計和運行情況、操作流程設計與執行情況的重要手段，也是污染控制策略的重要組成部分。完善的氣流流型測試與科學合理的方案設計、嚴格的操作執行和記錄、嚴謹的審核，以及合理的輸出應用等密切相關，上述幾方面同時也是氣流流型測試檢查重點關注內容。國內外藥品生產現場檢查也屢次出現氣流流型測試方面的缺陷[13-16]，本文收集了近幾年國內外（包括世界衛生組織及美國食品藥品監督管理局）藥品生產現場檢查中相關缺陷，歸類提煉并對應相關檢查關注點進行分析。

3.1 氣流流型測試方案的科學合理性和完整性

氣流流型測試方案應根據風險評估的結果來制定，關注制定方案是否結合設施設備和生產操作流程等開展了風險評估、評估依據是否充分、方案內容與風險評估輸出措施是否吻合等。此外，方案的完整性也是關注點，包括方案是否明確了開展測試的原因和目的，靜態和動態測試條件，待測區域氣流的布局設計及路徑分布、氣流作用位置內的設備配置情況及擺放方式等基本信息，單向流系統在作用位置提供的均勻空氣速度（需要關注操作位置），發煙設備信息和發煙速度、煙霧介質的性質、質量比重和殘留風險及其去除措施，不同情形下氣流流型的可接受標準（例如靜態條件需顯示單向氣流能垂直/ 水平吹掃所保護區域，均勻分布且無死角及盲點；動態條件需顯示單向流在干預過程中仍保持穩定，無擾動及回流，核心無菌操作暴露區受到首過氣流保護；外界條件變化如隔離門或潔凈室的門開合時，關鍵區域的單向流應維持正常趨勢；低級別區域的氣流不會流向高級別區域、非關鍵區域的氣流不會影響關鍵區域的氣流）等內容。其中動態測試，尤其是各項固有和糾正性干預事項的代表性（如人員干預平面的位置或多人員交叉干預等情形）、可接受標準制定的合理性尤為重要。

該方面常見問題表現為：測試方案中未能覆蓋所有“靜態”和“動態”的條件，未能涵蓋實際生產過程中涉及的所有“干預措施”；未評估生產過程中的部分非預期操作對氣流組織的影響；未結合廠房、設施、設備的布局情況評估氣流運行路徑中的最差區域；未評估測試方法對測試環境帶來的污染風險并明確需要采取的措施；未明確測試前準備工作的選擇情況（ 如錄像設備、拍攝機位、發煙裝置、發煙介質的選擇等）；未全面考慮需進行測試的區域并擬定測試區域清單等；煙霧試驗方案中未明確人員的具體操作、攝像機位置和數量，以及發煙材料、發煙速度和數據生成方式等內容；標準操作規程（standard operating procedure，SOP） 方案內容不詳實，無法正確指導測試活動（如未明確測試人員的分工等）；限制進出隔離系統（restricted access barriers system ，RABS）為潔凈區室內采風，未利用煙霧試驗研究以評估灌裝線與墻壁之間的氣流情況；未考慮當RABS 門向B 級區開放操作時隧道烘箱出口處的煙霧測試結果（即上述行為對該區域氣流的影響）；煙霧試驗時僅進行靜態測試，且視頻僅能局部顯示灌裝機上部的氣流組織；SOP 未要求在關鍵區域進行動態條件的煙霧試驗；煙霧試驗缺乏對無菌生產操作期間發生的干預和其他相關活動的模擬；未使用煙霧試驗證實灌裝間內不同級別層流罩所存縫隙對氣流的影響；未在動態條件下對層流小車、生物安全柜等進行煙霧試驗以證實其單向流的保護作用；部分設備設計時未考慮對潔凈氣流的影響，如膠塞料斗在裝載操作期間會對角傾斜，可能會對氣流作用造成影響等。

建議結合潔凈區級別設置、設施設備設計與布局、潔凈送風、物品傳遞和生產操作流程等方面的實際情況進行系統風險評估，并根據評估結果在方案中對需要開展氣流流型測試的區域范圍，各區域開展的靜態和動態項目清單、對應輸出視頻記錄名稱和編號以及可接受標準，發煙裝置、介質性質、速度和拍攝注意事項等予以明確，注意列出的動態測試項目要對測試時需要模擬的動作、設備狀態和拍攝角度等進行清晰描述，且應具有操作指導性。此外，企業可通過建立相應管理規程對需要開展氣流流型測試情形（如首次、定期、變更或偏差等）和測試工作流程等要求予以明確。

3.2 測試執行和記錄情況

氣流流型測試應按測試方案要求執行，關注是否按方案規定的項目逐項完成了測試，按執行情況如實填寫了相應方案記錄，錄制并保存了視頻。視頻記錄與方案一致性、視頻能否清晰反映所測位置或動態操作時的氣流流型情況是關注重點。此外，還需關注：測試參與人員的培訓考核情況，測試的相關人員的組成是否涵蓋實際生產和質量管理人員，實際使用煙霧發生器名稱和位置、煙霧介質和速度、測試時間和項目名稱編號等記錄情況，以及測試時是否出現非預期操作的記錄情況等。

該方面常見問題包括：操作人員未按測試方案或SOP 的內容執行測試；操作人員的操作方式與實際生產操作不一致或存在較大差異；未按相關SOP 的要求進行周期性的再測試等；測試視頻的相關內容不完善（如未注明測試時間、測試地點等信息）；視頻記錄的角度不佳，未完全涵蓋主要生產區域或未捕捉關鍵的干預操作；視頻記錄的內容不易于觀察，無法判斷關鍵操作時的氣流情況；煙霧試驗無法完全代表實際的生產操作情況（如試驗時RABS 的門為開放狀態）；測試視頻的后期處理未在SOP 中規定；未對測試視頻的保存時間、可讀性、準確性及備份情況進行規定等。

建議在正式開展測試前對參與人員進行培訓，使相關人員充分了解方案內容、測試項目細節和可接受標準等，嚴格按方案和SOP 要求執行測試并完整記錄，質量部門應參與并監督測試執行和記錄。

3.3 氣流流型測試記錄及報告的審核與分析

關注測試相關記錄和視頻等是否被及時審核并形成書面的測試報告，報告中是否明確了測試的主要內容和審核結果，并有明確測試結論。需重點關注：是否對任何非預期流型或流向進行了分析及調查，并采取了糾正及預防措施；質量管理部門對測試結果的審核情況，生產活動開始前，測試結果需處于可接受范圍；報告中是否針對測試結果輸出適宜的污染控制策略或措施，如增加或調整環境監測位點、調整操作流程等。此外，還需關注測試視頻是否符合電子數據的管理要求，是否定期進行可讀性、完整性的檢查，是否進行數據備份等；是否定期對測試開展及其結果情況進行回顧，并根據回顧情況，結合相應階段的生產、設施設備總體情況確定適宜的測試策略。

該方面問題通常表現為：在制定環境監測計劃或監測位點評估時未結合煙霧試驗的結果；未根據煙霧試驗結果確定B 級潔凈區環境監測的采樣位點；測試結果出現不利趨勢時，未進行調查分析；未對測試結果進行回顧與分析，進而未對測試策略進行優化等。

建議及時對測試記錄、視頻進行審核，審核要有熟悉方案制定人員和質量部門人員參與。針對審核發現的流型異常，通過測試觀察到設施設備設計或運行的不足、操作流程設計或執行引入污染風險，以及易引入污染的位點環境監測不足等問題，應進行分析處理，并輸出改進措施。

4、 結語

污染是藥品安全性最大的威脅之一，污染控制是藥品生產質量管理的重要內容，微生物、熱原和微粒等污染的控制更是無菌藥品生產質量管理的核心要點，歷史上發生的多起藥害事件均涉及無菌藥品的污染[17]。正確的氣流設計和控制可防止潔凈區內的空氣紊流和停滯，良好的氣流流型是維持關鍵區域無菌生產條件、降低藥品生產過程中污染的重要保障和監測手段。

綜合國內外藥品生產現場檢查發現的氣流流型測試相關問題，不難發現，企業在氣流流型測試的全面性系統性考慮方面存在不足，尤其是制定方案前未全面系統地梳理生產各個環節涉及潔凈區和設施設備布局設計、潔凈送風、物品傳遞和生產操作流程等方面實際情況，從污染控制和無菌保證角度出發，結合需要開展氣流流型的一般考慮，輸出評估結果并制定可操作性的測試方案，從而導致測試內容有遺漏，或者開展動態測試代表性不全；其次，對流型測試的記錄和視頻的審核存在不足，當出現視頻不清晰、與預期流型不一致，或流型反映出設施設備設計或運行不足、操作流程設計不合理或操作不規范等情況時，未能及時發現并采取措施。只有對開展的測試進行了充分審核，及時糾正測試本身存在的不足，并結合測試結果情況，提出關于設施設備、操作和環境監測策略等方面的合理改進措施，才能充分發揮氣流流型測試工作的作用，保證其有效性。

建議企業在開展氣流流型測試工作時，可結合自身質量管理體系、設施設備和工藝情況，對比新發布指南文件的要求，以及文中提到的關注點、常見缺陷和開展氣流流型的一般考慮，不斷提升和改進氣流流型測試的管理和有效性。同時希望為藥品檢查工作提供參考和借鑒，以進一步提升對氣流流型測試、微生物污染控制的檢查實效。

引用本文

張平＊，周明皓，李武超，顏若曦.藥品生產企業潔凈區氣流流型測試關注點及常見問題分析[J].中國食品藥品監管.2024.12（251）：88-93.