摘要

 

我國自 2019 年開始實(shí)行藥物警戒制度，該制度是在藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度基礎(chǔ)上的改革與創(chuàng)新，標(biāo)志著我國藥品監(jiān)管水平正在穩(wěn)步提升。同時(shí)需要看到，我國藥物警戒體系還面臨著諸多挑戰(zhàn)，重點(diǎn)體現(xiàn)在 ：藥物警戒的立法體系有待完善、組織體系有待健全、技術(shù)體系有待加強(qiáng)等。本文基于我國藥物警戒制度實(shí)施現(xiàn)狀，建議從完善立法、建立科學(xué)組織體系、完善技術(shù)體系、采取“一體兩翼”監(jiān)測模式、多元主體協(xié)同治理等方面，考量完善我國藥物警戒制度切實(shí)可行的路徑，以期推動達(dá)到保障公眾用藥安全和維護(hù)公共衛(wèi)生安全的目標(biāo)。

 

【關(guān)鍵詞】 藥品管理法 ；藥物警戒 ；藥品不良反應(yīng)監(jiān)測 ；制度

 

藥品的安全性與有效性直接影響人民群眾的生命健康，藥物警戒是保障藥品安全性與有效性的重要環(huán)節(jié)。藥物警戒活動貫穿藥物研發(fā)到上市后全程，旨在監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)全方位藥品管理。藥物警戒通過對藥品不良反應(yīng)和相互作用等信息進(jìn)行監(jiān)測，能夠評估藥品的安全性和有效性，從而推動臨床合理安全用藥水平的提升，確保公眾用藥安全，提高公眾健康水平。藥物警戒制度的實(shí)施不僅有助于保障藥品的安全性，還可以增強(qiáng)藥品風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。相較于重點(diǎn)關(guān)注藥品上市后監(jiān)測與報(bào)告的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度，藥物警戒制度將注意力延伸到臨床試驗(yàn)階段可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，旨在提前發(fā)布預(yù)警信息，對藥品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。我國為順應(yīng)藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展要求，正處于積極從藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度向藥物警戒制度轉(zhuǎn)變的過渡時(shí)期。本文通過分析藥物警戒制度的現(xiàn)狀及面臨的挑戰(zhàn)，提出了我國藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度逐步向藥物警戒制度轉(zhuǎn)變的路徑。

 

1、我國藥物警戒制度概況

 

當(dāng)前，我國藥物警戒制度正在不斷完善。法規(guī)體系方面，一系列藥物警戒相關(guān)法規(guī)文件的出臺為藥物警戒工作實(shí)際開展提供了切實(shí)可行的法律依據(jù) ；組織體系方面，我國構(gòu)建形成了嚴(yán)密有序的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)，推動藥物警戒體系搭建完善和有效運(yùn)行 ；技術(shù)體系方面，我國在藥品不良反應(yīng)被動監(jiān)測和主動監(jiān)測方面均取得了顯著進(jìn)展，為公眾用藥安全提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)保障。

 

 1.1 藥物警戒法規(guī)體系

 

目前，我國已建立起以《藥品管理法》為基石，《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》等規(guī)范性文件與之配套的立法體系，基本覆蓋了從藥品研發(fā)到申請注冊、生產(chǎn)檢驗(yàn)、經(jīng)營銷售、臨床使用、風(fēng)險(xiǎn)控制等全過程，逐漸從重視藥品獲批上市后的風(fēng)險(xiǎn)控制轉(zhuǎn)化為藥品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理。

 

在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報(bào)告方面，我國形成了較為系統(tǒng)的制度體系，藥物警戒制度法律框架正在逐步完善。1988 年，我國在北京、上海、廣東等地開展了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測試點(diǎn)工作。1989年，衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心成立。1999 年 11 月《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》頒布，對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測作出明確規(guī)定，自此我國開始實(shí)施藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度，這也為當(dāng)前我國藥物警戒制度的實(shí)施奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2017 年，我國藥品監(jiān)管部門正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use，ICH），著手推行和應(yīng)用相應(yīng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則。2018年， 國家藥監(jiān)局發(fā)布《 關(guān) 于 藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》，強(qiáng)調(diào)了藥品上市許可持有人（marketingauthorization holder，MAH）的不良反應(yīng)報(bào)告主體責(zé)任 [1]。2019 年修訂的《藥品管理法》規(guī)定，國家建立藥物警戒制度，主要目的是監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)，這標(biāo)志著我國從藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度向藥物警戒制度發(fā)展 [2]。2021 年發(fā)布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，藥物警戒活動的主要責(zé)任人是 MAH 和獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)的藥品注冊申請人，并對其開展藥物警戒活動進(jìn)行了詳細(xì)指導(dǎo)，規(guī)定了藥物警戒活動的具體內(nèi)容和方式 [3]。2022 年國家藥監(jiān)局印發(fā)《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》，為各級藥品監(jiān)管部門開展藥物警戒檢查工作提供了范本 [4]。

 

開展藥品抽檢工作和藥物警戒活動旨在有效控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)對藥品的有效管理。1984年發(fā)布的《藥品管理法》就已將藥品抽檢納入法律范疇 ；2009 年實(shí)行的國家基本藥物制度要求全國范圍內(nèi)進(jìn)行抽檢 ；2019年修訂的《藥品管理法》規(guī)定藥品監(jiān)管部門根據(jù)監(jiān)管需要對藥品質(zhì)量展開抽查檢驗(yàn) [5]。2019 年發(fā)布的兩個(gè)規(guī)范性文件《藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)管理辦法》和《藥品抽樣原則及程序》，分別在組織管理、計(jì)劃制定、藥品抽樣、檢驗(yàn)復(fù)驗(yàn)、監(jiān)督管理和信息公開等方面，細(xì)化了藥品抽檢工作職責(zé)，強(qiáng)調(diào)了問題導(dǎo)向和風(fēng)險(xiǎn)控制原則 [6]。2020年，國家藥監(jiān)局堅(jiān)持“四個(gè)最嚴(yán)”要求，組織省級藥品監(jiān)管部門與相關(guān)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在全國范圍內(nèi)對藥品質(zhì)量開展抽查檢驗(yàn)工作，不斷提升監(jiān)管合力與服務(wù)效能。現(xiàn)階段，藥品監(jiān)管部門采取“分散抽樣、集中檢驗(yàn)、探索研究、綜合評價(jià)”的抽檢模式對全國范圍內(nèi)的藥品進(jìn)行抽檢，并將抽查結(jié)果及時(shí)向社會公開。

 

對藥品進(jìn)行抽查是為了確保藥品的質(zhì)量和安全。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)藥品生命周期中對可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的過程。2019年我國取消了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范（Good ManufacturingPractice，GMP）認(rèn)證制度，但這并不意味著 GMP 退出，相反這標(biāo)志著藥品生產(chǎn)企業(yè)要接受更加科學(xué)、嚴(yán)厲的監(jiān)管。此前，藥品 GMP 認(rèn)證證書經(jīng)由藥品監(jiān)管部門頒布后有 5 年有效期，相當(dāng)于藥品生產(chǎn)企業(yè)只要擁有該證書就默認(rèn) 5 年之內(nèi)其生產(chǎn)活動契合GMP 標(biāo)準(zhǔn)。這一制度被取消后，GMP 檢查由藥品監(jiān)管部門依據(jù)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)起，風(fēng)險(xiǎn)防控意識貫穿檢查管理全過程，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置年度檢查計(jì)劃及頻次 [7]，讓日常監(jiān)管代替認(rèn)證監(jiān)管，讓全程監(jiān)管代替單次認(rèn)證。由此，這一制度的實(shí)施不僅提升了藥物警戒的水平，還提高了政府公信力。

 

 1.2 藥物警戒組織體系

 

國家藥監(jiān)局設(shè)置藥品審評中心與藥品評價(jià)中心分別負(fù)責(zé)藥品上市前安全性研究與藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測。國家藥監(jiān)局藥品審評中心的主要職責(zé)包括 ：負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)、藥品上市許可申請的受理和技術(shù)審評工作 ；負(fù)責(zé)對仿制藥質(zhì)量和療效一致性進(jìn)行技術(shù)審評；承擔(dān)新興醫(yī)療產(chǎn)品（如再生醫(yī)學(xué)與組織工程等）涉及藥品的技術(shù)審評 ；參與擬訂藥品注冊管理相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件，組織擬訂藥品審評規(guī)范和技術(shù)指導(dǎo)原則，并負(fù)責(zé)組織實(shí)施等。國家藥監(jiān)局藥品評價(jià)中心的主要職責(zé)包括 ：組織制定修訂藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件、化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測與上市后安全性評價(jià)以及藥物濫用監(jiān)測的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范 ；組織開展藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件、化妝品不良反應(yīng)、藥物濫用監(jiān)測工作等。

 

同時(shí)，國內(nèi)各省市均已建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。省級、市級、縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心負(fù)責(zé)監(jiān)測和報(bào)告其行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)，并將采集、評估、復(fù)核的報(bào)告向上一級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報(bào)呈，最后由國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心將所有報(bào)告整理、分析和評價(jià)，以此維持整個(gè)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系正常運(yùn)行 [8]。

 

 1.3 藥物警戒技術(shù)體系

 

目前，我國藥物警戒技術(shù)體系主要包括對自愿報(bào)告進(jìn)行被動監(jiān)測和國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟實(shí)施主動監(jiān)測。

 

被動監(jiān)測模式主要是指藥品不良反應(yīng)的自發(fā)報(bào)告。藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按照“可疑即報(bào)”原則，在藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，通過 MAH 藥品不良反應(yīng)直接報(bào)告系統(tǒng)或國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)等渠道上報(bào)疑似或確認(rèn)的藥品不良反應(yīng)。根據(jù)“可疑即報(bào)”原則，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心會收集到部分由于藥品使用不當(dāng)、質(zhì)量不合格而導(dǎo)致的藥害事件報(bào)告，因此當(dāng)前我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測內(nèi)容的范圍在一定程度上超出相關(guān)法律法規(guī)界定的藥品不良反應(yīng)概念范疇 [9]，我國已在實(shí)踐中逐步形成較為成熟的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與上報(bào)機(jī)制。近年來，我國藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量逐年增加，2023 年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》顯示，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到《藥品不良反應(yīng) / 事件報(bào)告表》241.9 萬份 ；截至 2023 年底，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)累計(jì)收到《藥品不良反應(yīng) / 事件報(bào)告表》2327.5 萬份 [10]。

 

主動監(jiān)測模式是為了彌補(bǔ)被動監(jiān)測模式存在遲報(bào)、漏報(bào)和信息失真的固有缺陷而發(fā)展起來的新型監(jiān)測模式。以美國為例，2008 年5月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）啟動“哨點(diǎn)計(jì)劃”（SentinelInitiative），旨在利用不同來源的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)監(jiān)測藥品的安全性 [11]。哨點(diǎn)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)主要包括醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)、電子健康記錄和死亡登記數(shù)據(jù)，分別來自不同的數(shù)據(jù)伙伴，包括公立數(shù)據(jù)庫、健康保險(xiǎn)公司、醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)等 [12]。為了探索主動監(jiān)測模式，我國于2016 年啟動了國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)（醫(yī)療機(jī)構(gòu)）認(rèn)定工作，由各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)組成國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟（ChinaADR Sentinel SurveillanceAlliance，CASSA）， 將 中 國 醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（China hospitalpharmacovigilance system，CHPS）接入醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部管理系統(tǒng)，輔助哨點(diǎn)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)藥品不良反應(yīng)，獲取藥物警戒信息 [13]。MAH 以及藥品生產(chǎn)和 經(jīng) 營 企 業(yè) 可 通 過 CASSA 和CHPS 等與全國各地的哨點(diǎn)醫(yī)院協(xié)作，全面高效合規(guī)地取得本企業(yè)藥品的真實(shí)安全性數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)快捷方便的網(wǎng)絡(luò)傳送和重點(diǎn)評估研究 [14]。該模式既可為藥品監(jiān)管部門創(chuàng)新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測提供有力的技術(shù)支持，又可以向 MAH提供藥物警戒及藥物評價(jià)的技術(shù)支持。

 

2、我國藥物警戒制度面臨的挑戰(zhàn)

 

2.1 立法有待完善

 

其一，MAH 制度有待完善。一方面，新修訂《藥品管理法》要求 MAH 對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé) [2]。然而，根據(jù)實(shí)踐現(xiàn)狀，MAH 在藥品生產(chǎn)、銷售以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)方面的安全管理能力相對研發(fā)階段更加薄弱。另一方面，當(dāng) MAH 委托生產(chǎn)時(shí)，不僅可以委托同處一地的藥品生產(chǎn)企業(yè)，也可以選擇異地的藥品生產(chǎn)企業(yè) [15]。然而，目前關(guān)于異地監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范性文件還有待完善，異地監(jiān)管難度較大，監(jiān)管有效性在一定程度上難以保障 [16]。

 

其二，藥物警戒計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)程度標(biāo)準(zhǔn)有待明確。《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》強(qiáng)調(diào)，應(yīng)優(yōu)先評估重要的藥品安全風(fēng)險(xiǎn) [3]，但目前尚無明確標(biāo)準(zhǔn)確定風(fēng)險(xiǎn)的重要程度。MAH 需要綜合考慮多方面因素進(jìn)行評估，不僅是在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和獲益平衡方面，還包括對個(gè)體和公眾健康產(chǎn)生不利影響等方面。此外，由于藥物警戒計(jì)劃是近些年提出的概念，部分從業(yè)人員對于已上市多年的產(chǎn)品是否需要制定藥物警戒計(jì)劃持有不同觀點(diǎn) [17]。

 

其三，《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》（以下簡稱《辦法》）亟待修訂。《辦法》作為藥物警戒領(lǐng)域的重要法規(guī)，自 2011年 7 月 1 日起施行至今已有 10 余年。近年來，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作產(chǎn)生了巨大變革。鑒于當(dāng)前我國藥品監(jiān)管正處于由藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度向藥物警戒制度過渡的階段，藥品不良反應(yīng)仍然是我國藥品上市后監(jiān)測的主要內(nèi)容，《辦法》仍發(fā)揮著重要作用。但同時(shí)需要看到，現(xiàn)階段藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的范圍和時(shí)間均在一定程度上超出了《辦法》中所明晰的范圍，因此相關(guān)內(nèi)容亟需更新，以更好地適應(yīng)藥品監(jiān)管的發(fā)展形勢。

 

2.2 組織體系有待健全

 

藥物警戒制度與藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度在監(jiān)測范圍、監(jiān)測周期和監(jiān)測方法等方面均有所區(qū)別。對此，各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)在藥物警戒中的職責(zé)和作用需要進(jìn)一步明確 [6]。目前，藥物警戒組織體系存在職能分工條塊分割現(xiàn)象。一方面，當(dāng)前，我國藥品上市前與上市后監(jiān)管之間的有效銜接機(jī)制有待建立和完善。具體而言，藥品上市前安全性研究工作由國家藥監(jiān)局藥品審評中心負(fù)責(zé)，藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測工作由國家藥監(jiān)局藥品評價(jià)中心負(fù)責(zé)。隨著我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系日益完備，監(jiān)管部門之間信息交流與分析顯得尤為重要。相關(guān)部門之間良好的溝通機(jī)制和平臺仍有待建立，從而更好地利用藥品上市前安全性研究信息，為上市后評價(jià)工作提供充分支持 [18]。另一方面，我國醫(yī)藥管理職能分屬于不同政府部門，這在一定程度上與藥物警戒貫穿從藥品研發(fā)到藥品生產(chǎn)再到藥品使用的全周期理念不符 [19]。

 

此外，政府部門與行業(yè)協(xié)會共同監(jiān)管機(jī)制仍有待健全。行業(yè)協(xié)會在藥物警戒領(lǐng)域?qū)I(yè)性較強(qiáng)，在政府與企業(yè)溝通過程中起著橋梁作用，可以給予監(jiān)管部門專業(yè)支持。但當(dāng)前行業(yè)協(xié)會與政府部門之間缺乏合作規(guī)范，難以保證高質(zhì)量的溝通與協(xié)作。

 

2.3 技術(shù)體系有待加強(qiáng)

 

當(dāng)前，藥品不良反應(yīng)被動監(jiān)測系統(tǒng)在不良反應(yīng)報(bào)告規(guī)范性、監(jiān)測數(shù)據(jù)和信息共享等方面亟待改善。

 

一是藥品不良反應(yīng)報(bào)告規(guī)范性需要加強(qiáng)。藥品不良反應(yīng)的發(fā)生與多種因素有關(guān)。藥品不良反應(yīng)報(bào)告表是重要的監(jiān)測工具，其質(zhì)量高低直接影響后續(xù)藥品不良反應(yīng)的預(yù)警工作。根據(jù)相關(guān)調(diào)查，藥品不良反應(yīng)報(bào)告主要存在的問題包括錯(cuò)誤判斷報(bào)告類型、不規(guī)范填寫藥品不良反應(yīng)名稱、錯(cuò)誤填寫藥品信息以及關(guān)聯(lián)性評價(jià)錯(cuò)誤等 [20]。其中，不規(guī)范填寫藥品不良反應(yīng)名稱的問題出現(xiàn)頻次較高，如實(shí)際出現(xiàn)多種藥品不良反應(yīng)癥狀，但只填寫其中一種 ；在關(guān)聯(lián)性評價(jià)中，由于部分臨床醫(yī)護(hù)人員對藥品不良反應(yīng)評價(jià)相關(guān)知識了解程度不夠，導(dǎo)致關(guān)聯(lián)性評價(jià)錯(cuò)誤率較高等。這些問題都給后續(xù)報(bào)告整理、分析和評估等工作增加了難度。

 

二是藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)來源渠道單一。一方面，藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)的不良反應(yīng)報(bào)告率明顯低于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，產(chǎn)生這種差異的原因可以追溯到部分藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)缺乏報(bào)告主動性、信息收集不及時(shí)，或擔(dān)心報(bào)告藥品不良反應(yīng)會導(dǎo)致企業(yè)收益受損而漏報(bào)、瞞報(bào)。2023 年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》顯示，報(bào)告的來源主要有醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)、MAH 等。其中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告占比最高，達(dá) 90.1% ；藥品經(jīng)營企業(yè)的報(bào)告占比為 6.3% ；MAH 的報(bào)告占比為 3.5% ；其他來源的報(bào)告占比僅 0.1%[10]。這表明大部分藥品不良反應(yīng)報(bào)告是由醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供的 ；本應(yīng)該承擔(dān)報(bào)告主體責(zé)任的 MAH和藥品經(jīng)營企業(yè)的報(bào)告占比之和只有 9.8%，提示其缺乏主動性。另一方面，藥品不良反應(yīng)自愿報(bào)告不足。2023 年藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量雖超過 200 萬份，每百萬人口平均報(bào)告數(shù)為 1716 份 [10]，與以往相比稍有增長，但數(shù)量仍有上升空間。在實(shí)踐中，仍有部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)人員由于工作繁忙或擔(dān)心上報(bào)藥物不良反應(yīng)可能引發(fā)醫(yī)療糾紛而漏報(bào)、瞞報(bào) ；還有部分患者不了解報(bào)告流程或認(rèn)為報(bào)告過程繁瑣而不向醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報(bào)告。

 

三是藥物警戒信息數(shù)據(jù)存在訪問限制。當(dāng)前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)作為藥品不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)庫，因數(shù)據(jù)信息管理相關(guān)要求而有一定的訪問限制，主要用戶包含 MAH、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)等。需要注意的是，患者上報(bào)的藥品不良反應(yīng)信息也可算作一種醫(yī)療數(shù)據(jù)，但存在患者一經(jīng)反饋常難以再次看到個(gè)人信息檔案的情況。由此，患者上報(bào)相關(guān)信息的積極性不夠高，藥品不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)庫就會受到負(fù)面影響，不利于整個(gè)數(shù)據(jù)庫的建設(shè)與發(fā)展。

 

主動監(jiān)測系統(tǒng)的定位主要是現(xiàn)有藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的補(bǔ)充，其主要功能在于加快和提高藥品不良反應(yīng)報(bào)告的速度和質(zhì)量。主動監(jiān)測系統(tǒng)在藥物警戒工作中的參考作用是有限的。目前，CHPS已覆蓋 100多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，數(shù)據(jù)獲取路徑已經(jīng)打通，但也存在一些問題 [21]。首先，主動監(jiān)測系統(tǒng)適用范圍、啟動條件、監(jiān)管職責(zé)等尚未明確 [22]。其次，數(shù)據(jù)來源有限。由于 CASSA 只包含有限數(shù)量的三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)，相較于美國主動監(jiān)測系統(tǒng)面向全國人口的健康數(shù)據(jù)庫而言，我國數(shù)據(jù)量仍有限且藥品覆蓋不全，難以滿足多中心臨床研究項(xiàng)目級別的數(shù)據(jù)分析和利用 [23]。最后，我國主動監(jiān)測系統(tǒng)以三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)與國家和省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心互動為主，但該系統(tǒng)在建設(shè)初期財(cái)力等資源投入不夠充分，與美國的主動監(jiān)測系統(tǒng)規(guī)模還有一定差距 [24]。

 

3、對完善我國藥物警戒制度的路徑的思考

 

3.1 完善立法

 

首先，建 議不僅要強(qiáng)化MAH主體責(zé)任，還要?jiǎng)?chuàng)建異地監(jiān)管統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。MAH 作為藥品安全的主要責(zé)任方，應(yīng)當(dāng)擔(dān)負(fù)起藥物警戒的首要責(zé)任，提高自身藥物警戒管理能力，做出更全備的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并嚴(yán)格按照計(jì)劃在藥物警戒全過程進(jìn)行監(jiān)測。同時(shí)，建議在全國范圍內(nèi)統(tǒng)一藥物警戒監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，制定周密的監(jiān)管方案，建立跨地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)制，使得地區(qū)與地區(qū)之間實(shí)現(xiàn)一體化監(jiān)管，基于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的同時(shí)結(jié)合地區(qū)特色進(jìn)行監(jiān)管。

 

其次，建議明確藥物警戒計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)重要程度的標(biāo)準(zhǔn)，盡最大能力保障公眾用藥的安全性。具體而言，依據(jù)當(dāng)前藥物安全監(jiān)管工作的實(shí)際情況界定風(fēng)險(xiǎn)重要程度 ：對于即將上市的藥品，在上市之前制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，一旦藥品符合生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并上市，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃即轉(zhuǎn)化為藥物警戒計(jì)劃，同時(shí)，根據(jù)藥品自身的風(fēng)險(xiǎn)程度，還需要及時(shí)更新藥物警戒計(jì)劃 ；對于已經(jīng)上市多年的藥品，若存在風(fēng)險(xiǎn)不確定性，應(yīng)嚴(yán)肅要求藥品生產(chǎn)企業(yè)重新制定相應(yīng)的藥物警戒計(jì)劃 ；對于已明確風(fēng)險(xiǎn)的藥品，應(yīng)根據(jù)其臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃制定相應(yīng)的藥物警戒計(jì)劃。

 

最后，建議盡快修訂藥物警戒制度中的重要部門規(guī)章，如《辦法》等。要在法學(xué)范疇下理順?biāo)幬锞渑c藥品不良反應(yīng)監(jiān)測之間的關(guān)系，對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測不同主體的職責(zé)與功能進(jìn)行明確定位。值得關(guān)注的是，國家藥監(jiān)局綜合司于 2022 年 5 月公開征求《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》意見，其涵蓋了藥物創(chuàng)新、藥品注冊、藥物緊急使用以及藥品監(jiān)管法律責(zé)任認(rèn)定等方面的規(guī)范 [25]。建議盡快正式審議批準(zhǔn)該征求意見稿，為藥品安全監(jiān)管治理體系與藥物警戒體系建設(shè)提供助力。

 

3.2 建立科學(xué)組織體系

 

首先，建議健全監(jiān)管體系。建議成立國家藥物警戒中心，配備更多藥物警戒及藥品風(fēng)險(xiǎn)管理人才。依據(jù)目前基層藥物警戒工作現(xiàn)狀，大力發(fā)揮省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)的作用，不僅要負(fù)責(zé)收集藥品不良反應(yīng)報(bào)告，還要監(jiān)督指導(dǎo)本區(qū)域內(nèi) MAH、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等開展藥物警戒活動，并對 MAH 未完全履行直接上報(bào)責(zé)任的行為進(jìn)行懲處，加快藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系向藥物警戒體系轉(zhuǎn)化 [26]。

 

其次，建議理順銜接機(jī)制。應(yīng)打破部門間職責(zé)條塊分割現(xiàn)象，加強(qiáng)上市前和上市后監(jiān)管部門之間藥物警戒信息共享、溝通，可以定期召開藥物警戒信息交流會，促進(jìn)上市前和上市后的藥品風(fēng)險(xiǎn)防控工作的協(xié)調(diào)銜接。同時(shí)，加強(qiáng)醫(yī)藥監(jiān)管部門之間的溝通與協(xié)作，實(shí)現(xiàn)藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、流通環(huán)節(jié)的監(jiān)管與藥品使用環(huán)節(jié)的監(jiān)管協(xié)調(diào)銜接，使藥物警戒的不同環(huán)節(jié)互相融合 [18]。

 

再次，建議完善風(fēng)險(xiǎn)管理體系。無論是新上市藥品還是多年以前上市的藥品，建議均提交風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 ；對于已上市而又出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的藥品，應(yīng)更新風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 ；對于進(jìn)口藥品和仿制藥品，建議均提交其原研藥的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 ；對于高風(fēng)險(xiǎn)藥品，應(yīng)采取更加嚴(yán)格的措施予以管理。

 

最后，建議搭建跨部門長效合作機(jī)制。藥物警戒是一項(xiàng)包含多學(xué)科的科學(xué)活動，其工作內(nèi)容不僅僅是對藥品不良反應(yīng)信息的監(jiān)測、收集及評價(jià)，還包括藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制、藥品風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，不是僅依靠一兩個(gè)部門之間合作就能完成的工作 [27]。無論是監(jiān)管部門與行業(yè)協(xié)會之間，還是監(jiān)管部門與藥品企業(yè)之間，均需要建立更專業(yè)的合作規(guī)范以更好地約束跨部門合作，以法律手段保障跨部門之間的有效合作。

 

3.3 完善技術(shù)體系

 

3.3.1 完善被動監(jiān)測系統(tǒng)

 

首先，建議強(qiáng)化藥品不良反應(yīng)報(bào)告的規(guī)范性。規(guī)范藥品不良反應(yīng)報(bào)告格式不僅有利于提高報(bào)告質(zhì)量，還有助于更好地與國際接軌，提高報(bào)告提取和分析效率。ICH 發(fā)布的 E2D 指導(dǎo)原則《上市后安全數(shù)據(jù)的管理 ：快速報(bào)告的 定 義 和 標(biāo) 準(zhǔn) 》（Post-ApprovalS a f e t y D a t a M a n a g e m e n t :Definitions and Standards forExpedited Reporting）中提到，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的快速報(bào)告應(yīng)該包含一些必要的數(shù)據(jù)元素，包括患者的詳細(xì)資料、懷疑藥品、其他治療（包括合用藥品及醫(yī)療器械）、藥品不良反應(yīng)的詳細(xì)資料以及報(bào)告人的詳細(xì)資料等 [28]。我國已按照該原則設(shè)計(jì)藥品不良反應(yīng)報(bào)告表，但收集的報(bào)告水平參差不齊，建議監(jiān)管部門指派專業(yè)人員指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、MAH 等報(bào)告人對照《藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告質(zhì)量評估評分標(biāo)準(zhǔn)》《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》等規(guī)范填表，尤其要注意報(bào)告類型、藥品不良反應(yīng)名稱、藥品詳細(xì)信息、關(guān)聯(lián)評價(jià)等出錯(cuò)率較高項(xiàng)。除此之外，還可以加強(qiáng)報(bào)告信息跟蹤。持續(xù)追蹤藥品不良反應(yīng)的新信息，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MAH 必須填寫新的報(bào)告表并與原始報(bào)告表相互關(guān)聯(lián)，這有利于監(jiān)管部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)時(shí)掌控相應(yīng)信息，及時(shí)采取應(yīng)對措施。

 

其次，建議拓寬藥物警戒信息監(jiān)測渠道。一是構(gòu)建藥品企業(yè)強(qiáng)制報(bào)告制度。現(xiàn)階段，我國推行 MAH 制度，為了更好地發(fā)揮該制度的優(yōu)勢，建議參照美國的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，要求藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)在 15 天內(nèi)向相關(guān)部門提交初步報(bào)告和跟蹤報(bào)告，內(nèi)容涵蓋所有嚴(yán)重的、意外的不良事件，并且在新藥獲批上市的前后 3 年內(nèi)的每季度向相關(guān)部門提交報(bào)告[29]。建議監(jiān)管部門針對當(dāng)前 MAH 的不良反應(yīng)報(bào)告情況，定期開展培訓(xùn)，對企業(yè)藥物警戒的薄弱之處予以專業(yè)指導(dǎo)，并經(jīng)常性地開展藥物警戒工作檢查，實(shí)施獎(jiǎng)懲制度，提高 MAH 的藥物警戒責(zé)任意識。二是加強(qiáng)涉藥主體人員教育與培訓(xùn)。建議各地監(jiān)管部門定期組織本區(qū)域內(nèi)自愿報(bào)告系統(tǒng)的核心專業(yè)人員（包括醫(yī)生、護(hù)士、藥師及藥品銷售人員等）進(jìn)行藥物警戒相關(guān)理論知識培訓(xùn)，使其充分認(rèn)識藥物警戒的重要性并掌握判斷準(zhǔn)則、報(bào)告范疇、報(bào)告手段等，提高向藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)報(bào)告相關(guān)信息的積極性。三是開通患者在線上報(bào)渠道，設(shè)計(jì)清晰簡潔的上報(bào)表并提供填寫示例供患者填寫，推動公眾踴躍報(bào)告藥品不良反應(yīng)，擴(kuò)大監(jiān)測數(shù)據(jù)有效來源。

 

再次，建議推進(jìn)藥物警戒信息網(wǎng)絡(luò)平臺建設(shè)，實(shí)現(xiàn)信息共享和利用。建議將當(dāng)前藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)升級成為藥物警戒數(shù)據(jù)庫 [30]，對于收集來的藥物警戒信息報(bào)告，需要先經(jīng)醫(yī)師或藥師處理，將不完整、不真實(shí)的信息予以排除后上報(bào)至國家藥物警戒中心，而后由國家藥物警戒中心對全部藥物警戒信息審核、評估并發(fā)布，并記錄在數(shù)據(jù)庫中。在數(shù)據(jù)共享方面，建議借鑒日本的藥品不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)庫共享模式 [31]，適當(dāng)開放訪問權(quán)限，以便監(jiān)管部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、MAH、科研機(jī)構(gòu)、患者等及時(shí)了解并交流藥物警戒信息，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員及藥品銷售人員提供安全用藥參考，更好地防范藥品風(fēng)險(xiǎn)。此外，還可以搭建全國范圍的藥物警戒數(shù)據(jù)共享平臺，利用大數(shù)據(jù)對全平臺藥物警戒信息進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警及風(fēng)險(xiǎn)溝通 [32]。在數(shù)據(jù)利用方面，建議藥品監(jiān)管部門一旦發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)或已知藥品不良反應(yīng)的新變化，立即在最短時(shí)間內(nèi)通知相關(guān)藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)，幫助和指導(dǎo)其及時(shí)整改，將藥品安全風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

 

最后，建議調(diào)動開展藥物警戒各相關(guān)方的積極性，推進(jìn)藥物警戒工作落到實(shí)處。藥品監(jiān)管部門與衛(wèi)生健康部門應(yīng)共同履職，協(xié)調(diào)推進(jìn)相關(guān)企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物警戒工作。建議抽調(diào)專業(yè)人員成立工作專班，走訪藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等，采取以會代訓(xùn)的形式宣傳與督導(dǎo)藥物警戒工作，根據(jù) MAH 的實(shí)際情況制定高度契合的培訓(xùn)計(jì)劃，以快速提升開展藥物警戒工作所需的知識和技能水平，高效建立藥物警戒體系，推進(jìn)藥物警戒工作落到實(shí)處，提高 MAH 和醫(yī)療機(jī)構(gòu)對藥物警戒的重視程度。分析與匯總重點(diǎn)藥品企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告，并進(jìn)行定期通報(bào)，告知主要負(fù)責(zé)人，以此增強(qiáng)藥品企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展藥物警戒工作的主動性，營造相互學(xué)習(xí)、共同進(jìn)步的良好氛圍。針對部分藥品企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作缺乏主動性、實(shí)施不力的情況，要進(jìn)行現(xiàn)場約談，及時(shí)敲響警鐘，督促工作落實(shí)。建議完善獎(jiǎng)勵(lì)制度，對于積極上報(bào)藥品不良反應(yīng)并有效管理風(fēng)險(xiǎn)的藥品企業(yè)，監(jiān)管部門可以給予獎(jiǎng)勵(lì)，甚至可以適當(dāng)宣傳 ；對于落實(shí)藥物警戒積極上報(bào)工作的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及相關(guān)工作人員，可以給予表彰和激勵(lì)，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部建立完善的藥物警戒流程制度，以確保藥物使用風(fēng)險(xiǎn)最低化。同時(shí)，監(jiān)管部門應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行藥物警戒相關(guān)規(guī)定，依法對藥品企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等進(jìn)行監(jiān)督管理，可對優(yōu)秀的執(zhí)法團(tuán)隊(duì)予以榮譽(yù)稱號或績效獎(jiǎng)勵(lì)。總之，要讓各相關(guān)方均參與到藥物警戒中來，并在其中切實(shí)受益。

 

3.3.2 完善主動監(jiān)測系統(tǒng)

 

我國應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物警戒系統(tǒng)的開發(fā)與普及，提升和改善醫(yī)療機(jī)構(gòu)主動監(jiān)測的上報(bào)率與數(shù)據(jù)質(zhì)量。

 

一方面，建議完善主動監(jiān)測相關(guān)法律文件。明確主動監(jiān)測系統(tǒng)適用范圍、啟動條件、監(jiān)管職責(zé)等。要充分發(fā)揮哨點(diǎn)醫(yī)院主要報(bào)告渠道的作用，可對哨點(diǎn)醫(yī)院采取考核制度，依托醫(yī)院內(nèi)部的專業(yè)人員對不同類別的藥品采取不同監(jiān)測方案，提升主動監(jiān)測系統(tǒng)高風(fēng)險(xiǎn)信號識別能力。同時(shí)，要規(guī)范風(fēng)險(xiǎn)信號識別過程，高效獲取真實(shí)的藥品數(shù)據(jù)，提高主動監(jiān)測的準(zhǔn)確性與時(shí)效性。

 

另一方面，建議擴(kuò)展主動監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)來源。拓寬 CHPS 的數(shù)據(jù)合作范圍，擴(kuò)充 CHPS 數(shù)據(jù)庫，從而增強(qiáng)藥品安全監(jiān)管的精確性，有效實(shí)現(xiàn)主動監(jiān)測功能，保障藥品不良反應(yīng)報(bào)告的質(zhì)量，并最大程度減少漏報(bào)現(xiàn)象，切實(shí)保障用藥安全。此外，建議增加建設(shè)主動監(jiān)測系統(tǒng)的可用財(cái)力，用于創(chuàng)新醫(yī)院的哨點(diǎn)系統(tǒng)，改善數(shù)據(jù)獲取方式，推動由依賴人工報(bào)告向醫(yī)院信息系統(tǒng)自動獲取數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)變，還可以設(shè)立直接服務(wù)于使用特定風(fēng)險(xiǎn)較高藥品人群的登記備案系統(tǒng)，擴(kuò)展主動監(jiān)測系統(tǒng)規(guī)模。

 

3.4 采取“一體兩翼”監(jiān)測模式

 

基于對我國國情的考量，“一體兩翼”是當(dāng)前最為適宜的藥物警戒工作運(yùn)行模式。其中，以藥物警戒機(jī)構(gòu)為“一體”，MAH 和醫(yī)療機(jī)構(gòu)為“兩翼”。目前，我國已經(jīng)建成了國家、省、市、縣四級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，形成了監(jiān)測機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門互為支撐的“一體”格局。藥物警戒機(jī)構(gòu)可根據(jù)相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南指導(dǎo)相關(guān)方開展藥物警戒工作，守住藥品安全底線。MAH 是承擔(dān)藥品安全責(zé)任的主體，必須全面了解藥品從研發(fā)到上市的各個(gè)環(huán)節(jié)，并有效掌握相關(guān)信息 ；醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為藥物使用主要場所，應(yīng)當(dāng)具備及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及有害信息的能力。“兩翼”之間相互配合、相輔相成，有利于我國藥物警戒水平不斷提高。

 

 3.5 多元主體協(xié)同治理

 

根據(jù)《藥品管理法》第三條規(guī)定，藥品管理應(yīng)以人民健康為中 心， 堅(jiān) 持 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理、 全 程 管控、社會共治的原則[2]。藥物警戒是藥品安全風(fēng)險(xiǎn)治理的重要手段，需要社會多方力量共同參與。建議從以下幾方面著手，以促進(jìn)各方人員參與到藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)共治中來 ：①所有藥物警戒相關(guān)人員應(yīng)定期進(jìn)修，并進(jìn)行階段性測驗(yàn)，對測驗(yàn)不合格者予以一定處罰，以保證藥物警戒工作力量均為高素質(zhì)專業(yè)人才。②各地藥物警戒中心、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)應(yīng)設(shè)立免費(fèi)咨詢熱線和宣傳網(wǎng)站，發(fā)揮其快速便捷的優(yōu)勢，及時(shí)解決患者問題。③將藥物警戒相關(guān)理論知識引入醫(yī)藥類院校、學(xué)術(shù)研究中心以及街道社區(qū)等，并發(fā)揮媒體作用，借助互聯(lián)網(wǎng)、電視、廣播、報(bào)紙、期刊等多種渠道傳播藥物警戒知識，鼓勵(lì)社會各界積極參與到藥物警戒體系建設(shè)中，讓輿論監(jiān)督成為藥品安全評價(jià)的一種方式。

 

4、結(jié)語

 

國家建立和發(fā)展藥物警戒制度是藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測制度發(fā)展的目標(biāo)方向，也是順應(yīng)時(shí)代發(fā)展潮流的必由之路。藥物警戒制度作為我國《藥品管理法》的基本制度，是我國預(yù)防、應(yīng)對和解決藥品風(fēng)險(xiǎn)的重要手段，是避免藥害事件重復(fù)發(fā)生的堅(jiān)韌屏障，也是國家治理體系和治理能力的重要體現(xiàn)。結(jié)合我國實(shí)際，完善藥物警戒法規(guī)體系、組織體系、技術(shù)體系及社會共治體系，推進(jìn)藥品科學(xué)監(jiān)管，對于提高我國藥品監(jiān)管水平和保障公眾用藥安全具有重要意義。

 

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