一、背景

枸櫞酸西地那非（俗稱“偉哥”，商品名：Viagra®）是一種磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，1998年被 FDA 批準用于治療男性勃起障礙（Erectile dysfunction，ED）。在正常情況下，當男性受到性刺激時，一氧化氮釋放并激活鳥苷酸環化酶，使cGMP水平升高。PDE5抑制劑的作用機制是通過抑制PDE5酶的活性，從而阻止其對cGMP的降解。研究揭示女性生殖器組織中存在類似的 NO-cGMP 生物通路，PDE5同工酶在女性陰蒂海綿體、陰道和小陰唇的血管平滑肌細胞中表達，性刺激后相關變化在介導女性性喚起反應中起核心作用。女性性喚起障礙（Female sexual arousal disorder，FSAD）與ED病理生理相似，表現為女性在性活動期間持續或反復無法達到或維持足夠的生殖器喚起，并且這種情況經常導致患者產生困擾或兩性關系的困難。

總部位于馬薩諸塞州劍橋市的Strategic Science & Technologies, LLC（SST）是一處于臨床階段的生物技術公司，其擁有一種創新性的KNOSISTM局部藥物遞送技術。該公司利用該技術開發的3.6% 西地那非乳膏是一種局部應用于外陰和陰道組織的乳膏劑，旨在通過促進血管舒張和增加生殖器組織血流量，改善 FSAD 相關的身體喚起反應癥狀，同時避免口服西地那非的全身副作用。SST已與 Dare Bioscience就該產品達成全球獨家許可協議，目前已完成Ⅱb臨床試驗。根據Dare Bioscience發布的消息，公司計劃2023年第四季度與FDA 進行 II 期結束會議，審查 IIb 期研究數據并確定III 期臨床研究設計；若研發成功，將利用 FDA 的505 (b)(2)途徑，憑借西地那非現有安全性和療效數據，獲得 3.6% 西地那非乳膏在美國治療女性 FSAD 的上市批準，并成為首個獲 FDA 批準的用于治療女性FSAD的產品。

二、臨床研究情況

2.1 I期臨床研究

3.6% 西地那非乳膏的I期臨床研究在20名健康絕經后女性中進行，結果表明臨床相關劑量下局部應用西地那非乳膏安全且耐受性良好，受試者反饋產品使用方便且易吸收。單次給藥1g、2g和4g的3.6% 西地那非乳膏后，西地那非成功穿過外陰皮膚和陰道上皮進入全身循環（圖1），1g和2g劑量未出現明顯全身或皮膚不良反應，預計該乳膏耐受性良好且無口服 PDE5 抑制劑的全身副作用（血藥濃度系相對于男性口服西地那非后的血藥濃度極低）。

圖1 3.6% 西地那非乳膏藥代動力學參數

2.2 II期臨床研究

IIa 期臨床研究針對15 名絕經前和 16 名絕經后 FSAD 女性，研究發現與安慰劑乳膏相比，西地那非乳膏可增加生殖器組織的血流量；在健康女性中的熱成像研究顯示，使用西地那非乳膏后生殖器溫度顯著升高，給藥后 15 分鐘內與安慰劑有統計學差異，表明對生殖器血流有積極影響。

2.3 IIb期臨床研究

3.6% 西地那非乳膏的IIb期臨床研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，評估 3.6% 西地那非乳膏在絕經前FSAD 患者中的療效和安全性。結果表明該乳膏在 FSAD 或FSAD 伴欲望下降患者中達到主要終點并顯示出臨床意義的益處，患者在喚起感覺、欲望、性高潮以及性功能障礙相關壓力、內疚和尷尬方面有顯著改善。

三、關于KNOSISTM局部藥物遞送技術

通過局部藥物遞送方式將藥物直接遞送到治療部位，可以最大程度地減少全身暴露，并且有可能更快地緩解癥狀，從而實現更直接的治療效果。大多數帶電荷的藥物（如西地那非）很難使其穿透角質層。已有研究表明，與角質層形成兩個或更多氫鍵的藥物不容易穿透進入活性表皮和真皮。然而，一旦藥物穿透角質層進入活性表皮和真皮，藥物就更容易擴散到更深的組織，從而在預期的作用部位產生治療效果。Fick第一定律表明藥物穿透角質層與其熱力學活性有關，帶電荷藥物可通過在處方中加入高濃度離子鹽（如氯化鈉、氯化鉀等）提高熱力學活性。高離子濃度還可防止藥物與角質層形成氫鍵，促進藥物進入深層組織。

KNOSIS™技術是Strategic Science & Technologies, LLC（SST）的科學家Eric T. Fossel開創的新型藥物局部遞送技術。由于皮膚角質層的存在，局部遞送藥物療法的成功大多局限于分子量較小的、不帶電荷的分子。SST 的專有局部遞送技術通過至少兩個新穎的特點克服了這些挑戰。首先，KNOSIS™技術為活性藥物成分創造了一個不利的生物物理環境（biophysical environment），增加其自由能并產生正的化學勢，從而推動 API 從遞送載體進入組織。其次，這種新穎的配方防止了 API 與角質層之間形成氫鍵，因為氫鍵會抑制 API 滲透到組織中的能力。這兩種互補的作用有助于 SST 實現在目標組織中達到期望的局部治療效果，并且由于藥物進入血液循環的量極少，大大降低或消除全身副作用，實現局部治療效果。

根據Eric T. Fossel的專利US10898489B2，在含磷酸二酯酶5 抑制劑（如西地那非）的外用制劑中該技術有兩種關鍵輔料：L-精氨酸和離子鹽（如氯化鈉、氯化鉀等）。其中，L-精氨酸本身可作為一氧化氮供體，可用于增加給藥部位的局部血流量，從而增強藥物制劑的遞送效果，有助于藥物經皮吸收。處方中的離子鹽可用于提供高離子強度環境，使磷酸二酯酶 5 抑制劑（如西地那非）所處的環境在化學和（或）能量上不利于其在載體中存在，從而促使藥物從載體遷移到皮膚組織中。此外，處方中高濃度的鹽還可防止了 API 與角質層之間形成氫鍵，提高藥物經皮遞送效率。

專利顯示這種乳膏劑的制備是將水相和油相混合制備乳液，藥物根據其溶解性添加到相應相，調節 pH 和溫度，使用乳化劑防止高鹽濃度破壞乳液，混合后冷卻形成乳膏，還可進行均質化處理。通過特定成分組合（如黃原膠、丙二醇和Tween 20表面活性劑），乳膏在高溫（如 40℃或更高）下可穩定數天至數周以上，這種組合具有協同作用，能提高溫度穩定性，減少相分離。