非無菌化學原料藥的工藝驗證在藥品生產質量管理規范（GMP）中是一項非常重要的工作，它直接關系到藥品生產工藝的穩定性、可靠性和重現性。企業應結合非無菌化學原料藥的工藝特殊性開展工藝驗證。以期減少非無菌化學原料藥工藝驗證失敗的風險，生產出符合預定用途和注冊要求的藥品，確實保障消費者的用藥安全。

前  言

中國是原料藥生產大國，而非無菌化學原料藥占有相當大的比例，且有相當多的原料藥出口到美、歐、日等發達國家。隨著2017年中國加入了人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）組織以來，中國也相繼出臺了相關藥品法規和指南，從而為中國的原料藥走向世界奠定了扎實的基礎，為藥品注冊申報和生產技術接軌減少了法律壁壘，同時也對中國的原料藥生產企業提出了更高的技術和管理要求。

化學合成是原料藥生產的主要方式之一，通常是起始原料和其他化合物經過若干步驟的化學反應得到特定化學結構的原料藥，如縮合、取代、氧化、還原等，然后經過精制、離心、干燥得到最后的原料藥產品，化學合成類的中間體和粗品在一般生產區進行，精制、離心、干燥和包裝在D級潔凈區進行[1]。

工藝驗證是為了證明工藝在設定參數范圍內能有效穩定地運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥品的驗證活動[2]。有效的工藝驗證對持續穩定的保證產品質量有非常重要貢獻。筆者通過自身的實踐，認為以下幾點需要在非無菌化學原料藥的工藝驗證中著重關注。

1、不應跨過中試進入工藝驗證

工藝驗證一般分三個階段，工藝設計、工藝驗證、持續工藝驗證。一個良好的原料藥生產工藝需要經過小試、中試、大生產，并由實驗技術人員的先期工藝設計開發，基于從開發和工藝放大過程中得到相關的實驗數據來支撐后續的工藝放大，各個階段前后銜接，相互促進，任務各不相同，研究的重點也有差異，制備的規模逐漸也由小變大。

由于工藝驗證是個周期比較長的工作，所以應該避免出現跨過中試，直接將小試的數據作為工藝驗證的依據。這里應該充分考慮化學原料藥生產工藝的的特殊性。比如放大效應，傳熱速度不同導致的降溫或升溫時間會延長。

特別是實驗室中用到的設備不管是材質、設備容積大小、試劑的級別等都和生產車間用到的設備和試劑都有著很大的差別，甚至一些反應的參數也會發生明顯的差異，比如傳質速度不同而導致短時間難以使物質均勻，非均相反應混合效果差等。所以為了規避安全和質量上的風險，企業可根據對工藝的熟悉度和歷史經驗決定中試生產，以減少工藝放大失敗的可能性。當然，在中試之后可以進行試生產或預驗證，進一步確認工藝之后，再進行工藝驗證。

2、應確認工藝驗證前的準備工作[2]

（1）應該對工藝驗證前的工作進行確認并符合要求，比如廠房（潔凈區和一般生產區等），設施（如水系統、空調系統、壓縮空氣、氮氣系統等），設備確認（如反應釜、過濾器、離心機、粉碎機、干燥器、合器等），分析方法驗證（如原料藥、中間體和起始原料、微生物方法等）。

（2）所有負責本次驗證的相關人員，要求應具備相應的資質、有專業背景和相關經歷，理解并熟悉本崗位職責，經過培訓并考核合格。其目的是為了確保所有的實驗操作人員在日常的工作過程中，能保證工作質量的同時，避免由于對工藝本身不夠了解導致實驗的過程中出現問題，無論是造成人員傷亡或者是驗證過程中導致器材出現損壞，進而產生的財務損失都是不必要的，造成整體的工作質量不斷下降。為此，在當前最后要求所有的工作人員提高專業素質是尤為重要的一部分，也是工藝驗證之前最重要的準備工作之一。

（3）用于工藝驗證批次生產的關鍵物料和主要物料應當由批準的合格供應商提供，供應商也經過相關審計符合要求，確認所有相關的物料均已合格放行。應對所有與本次工藝實驗相關的物料進行入場之前的進一步檢測，確保所有的物料在使用的過程中，既不會對工藝驗證帶來負面影響，同時也可以提高物料在使用時的整體使用質量，避免出現由于物料本身存在問題而導致工藝質量無法得到提升的情況。要求所有的檢驗人員在完成本次檢驗后，對檢驗的內容進行分析，并且將檢驗的結果形成報告進行記錄，能夠在物料出現問題時，第一時間找到相應的負責人，對該問題進行解決，同時也可以避免在物料出現問題后，出現責任相互推脫這一現象，提高整體物料檢驗的效果。

（4）相關文件比如工藝規程、操作規程、清洗規程、設備運行規程、批生產記錄、檢測規程和記錄，工藝驗證方案等應提前起草、審核、批準，并完成對相關人員的培訓。

（5）確認所有關鍵的儀器儀表均應該經過校準并符合預期要求，包括壓力表、溫度計、壓差計、pH計等；品檢驗相關的主要儀器應該經過確認或校準，包括高效液相，氣相，紅外分光光度計，紫外分光光度計，質譜等用于檢測的儀器。

（6）確認相關分析方法已經完成開發，并已完成方法預驗證或者分析方法驗證。

3、明確非無菌化學原料藥工藝驗證要點

驗證方案應當經過審核和批準。驗證方案應當詳述關鍵要素和可接受標準，并確定關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍[2]。在非無菌化學原料藥工藝驗證中確認關鍵工藝參數包括物料配料比、物料濃度、滴加時間、反應溫度、pH、壓力、反應時間、反應速度、攪拌速率、加熱或降溫速度等。對于關鍵工藝參數及范圍的確定，一般要由熟悉工藝的技術人員根據實驗室小試的研制開發、中試批生產的數據及生產經驗來確定。所有的關鍵工藝參數都必須驗證。

不是所有的工藝步驟都需要驗證，驗證前可以通過評估確認哪些是關鍵工藝步驟，比如過濾、結晶、離心、干燥、粉碎、混合等。還需要確認哪些是關鍵質量屬性包括化學純度、含量、性狀、鑒別、熔程、酸堿度、水分、干燥失重等等。必要時應將返工，物料的回收和套用納入到驗證中。工藝驗證往往還需要進行一些附加的研究，比如雜質（有機雜質、無機雜質、殘留溶劑、基因毒性雜質、元素雜質等），微生物，顆粒度，晶型，堆密度，中間體和原料藥的穩定性[3-4]。

產品的批量也是驗證工作中必須考慮的，原料藥工藝驗證的批量盡可能和后期的商業化大生產的批量保存一致，避免后期的批量變更帶來藥品注冊變更申報以及變更相關研究工作的成本。

4、組建專業的工藝驗證團隊

驗證是一個系統的工程，需要由多部門人員配合才能完成[6]。任何工作都是由人來完成，所以選擇合適的團隊對工藝驗證來說至關重要，由于化學原料藥生產的工藝路線較長，需要專業人員來處理，所以參加的人員應該以團隊合作的方式來進行工藝驗證，成員應該包括制藥工程、藥學、分析化學、微生物學、統計學、化學合成、藥品注冊、生產管理和質量管理等方面的專家，一個良好的團隊可以在工藝驗證前，過程控制，產品產出給出合理的建議和評價，以推動驗證工作的順利進行，避免非專業的人員起草文件和生產。在當前工藝驗證的過程中應該聘用專業的驗證人員，這是由于專業的工作人員在日常工作中，其擁有更多的經驗，同時工作時能夠安排好工藝發展過程中每一個項目在不同階段的工作內容、工作方向，并且專業的工作人員，具有非常豐富的知識，能夠結合我國相關政策以及法律法規確保監督部門的工藝驗證效益能夠得到提升，同時也能夠做到在每一次工作時都可以有法可依、有法必依，避免出現工作失誤而引起的法律問題。

工藝驗證的過程中，需要做到沒有任何盲區，提高檢驗的效果。還應對參與本次驗證的實驗人員進行思想道德培訓，同樣能夠提高驗證的整體質量，增強驗證人員的品質，要求所有的驗證人員專業素質強，在發現問題時可以第一時間與相關工作人員進行溝通、交流，并且找到解決問題的方式，要求負責工藝驗證的人員具有團隊意識、協調意識，團結友愛增強檢驗效果，也需要不斷的提高自身的溝通能力，學習如何跟其他工作人員進行溝通開展檢驗工作。在開展工藝驗證過程中，溝通是極為重要的一部分，只有實現良好的溝通，才能夠確保負責驗證的工作人員更好地了解到當前工藝驗證的發展方向，以及工藝驗證發展過程中存在哪些問題，并對這些問題進行有效的監督、驗證與解決。工藝驗證應設置一個驗證項目負責人來分解各項任務并落實到人，這樣有利于高效推動驗證工作的完成。

5、對工藝驗證進行風險評估

藥品生產質量管理規范（2010年修訂）第一百三十八條規定企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。

原料藥工藝驗證風險評估包括三個步驟：

①風險識別

主要是識別風險點，發現其風險的來源于哪里。

②風險分析

分析各步驟或項目的風險大小，判定風險類型和風險控制中的關鍵控制點。

③風險評價和控制

根據風險評分表，對中、高風險制定相應控制策略[5]。在每一次開展工藝檢驗之前，都需要做好上述工作，避免在后續工作的過程中出現由于風險過大導致評估效果不斷下降的情況出現，同時做好風險識別工作，對問題的解決以及風險的控制有著極為重要的影響，能確保風險管理效果得到改善，并且滿足當前的風險控制需求。

工藝驗證時應對生產工藝進行風險評估，評估的常用工具有失敗模式和影響分析（FMEA）；失敗模式，影響和關鍵性分析（FMECA）；失敗樹分析（FTA）；危害分析和關鍵控制點（HACCP）；危害與可操作性分析（HAZOP）；魚骨圖等[5]。也可以多個工具聯合使用，其中失敗模式和影響分析（FMEA）；失敗模式，影響和關鍵性分析（FMECA），魚骨圖是日常工作中用的比較多的。

評估的方式可以按反應的過程分步驟評估，也可以按關鍵控制點評估，形式多種多樣。企業可以選擇合適自身的評估方式對工藝驗證進行系統性的評估找到潛在風險點，并制定合理的控制措施以減少驗證失敗的風險，充分用好風險評估工具可以在驗證中起到事半功倍的作用。

6、記錄驗證中發生的偏差

工藝驗證在執行的過程中發生偏差是可以理解的，特別是在生產和檢測分析階段，由于化學原料藥工藝的特殊性可能會產生某些重大偏差，而這些偏差往往會影響到生產的持續性，甚至可能中斷生產。

這時不能急于求成，應快速組織團隊展開對發生的偏差進行調查分析，找出根本原因。偏差調查可以從人、機、料、法、環五個方面進行，必要時使用調查工具進行調查，例如：魚刺圖、5Why、5W1H等。對于重大偏差應進行風險評估，評估對本批次以及相關批次的影響，確?；颊哂盟幇踩?/span>

針對根本原因以及相應的風險點，制定有效的糾正和預防措施，然后進行下步生產操作。對于生產或檢驗產生的重大偏差必須要找到根本原因，并及時記錄發生過的偏差，為后續商業化生產提供相應的依據。

盡管偏差調查會影響工藝驗證的進度，但這也是原料藥工藝驗證的目的之一，切不可追求工藝驗證速度而不進行根本原因的查找。

7、結  語

原料藥的工藝驗證是有效執行GMP法規的方式之一，質量是設計和生產出來的，所以在非無菌原料藥工藝驗證過程充分關注上述的幾點對驗證有非常大的幫助。

不管非無菌原料藥工藝驗證的周期有多長，生產步驟有多復雜，只要在非無菌工藝驗證過程中合理安排時間，充分調動人員的積極主動性，把控各個風險點，就能有效的完成原料藥工藝驗證工作。本文從原料藥工藝驗證的關注點出發，提出了工藝驗證中應該注意的風險點，以期為同行提供些借鑒。

參考文獻

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本文作者趙敏蔚1、歐陽曉輝2、覃松2、張鳳2、許肖陽2，1.浙江京圣藥業有限公司、2.浙江宏元藥業股份有限公司，來源于當代化工研究，僅供交流學習。