不溶性微粒控制是藥品生產中的關鍵性步驟，本文首先從無菌粉針劑生產中不溶性微粒的來源進行分析，并據此提出了相應的解決方案，保障了藥品質量及安全用藥。通過對公用系統、更衣室操作、消毒液等方面進行規范操作，可有效控制無菌粉針劑生產中的不溶性微粒，保障無菌粉針劑的質量安全。

含有過量不溶性微粒的粉針劑在臨床中具有較大危害性，可造成患者微循環堵塞，進而產生堵塞部位的損傷或壞死，并對心腦血管產生不利影響。當前我國普遍采用的過濾介質孔徑為15μm，無法對更為細小的不溶性顆粒進行截留。因此造成了輸液不良反應概率較高，需采取相關措施予以合理優化。

1、不溶性微粒的來源

水解蛋白粉及氯化鈉粉中含有一定量的鈣鹽、鎂鹽等，可在空氣中與CO形成CO2，并在藥液滅菌后形成肉眼可見物。另外由于葡萄糖粉中具有一定的鐵、鈣、蛋白等，藥物滅菌后會產生絮狀物漂浮在藥液中。在藥液配制環節，工作人員的無菌操作規范性是藥物中產生不溶性微粒的又一來源。

2、無菌粉針劑生產中對不溶性微粒的控制措施

2.1公用生產空間對不溶性微粒的控制措施

2.1.1 無菌生產車間設計規范

無菌生產車間設計主要應依據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》、《醫藥工業潔凈廠房設計規范》等要求，嚴格按照廠房建設標準進行相關設計。生產區域中要設置專業的稱量間，要保證其與生產區域的潔凈級別相等。生產車間整體環境要保持良好的清潔度，并設置出人流及物流通道。生產物料在傳遞或運輸過程中，不應穿過潔凈級別較低的區域，并在傳遞時采取嚴格的防菌措施。要保持潔凈室中各部位的平整性，并避免產生縫隙或者脫落的情況。要定期進行除塵工作，并在必要時采取消毒措施。對于藥品生產中所采用的設備、容器等，要確保其適用性，避免藥液與容器發生化學反應。潔凈水處理系統設計應符合無菌粉針劑生產實際，將不溶性微粒控制在合理范圍內。

2.1.2 無菌生產車間室內空氣質量控制

室內空氣質量是影響生產車間無菌化的重要方面，應采取空氣過濾器進行室內空氣清潔。空氣過濾器主要包括初效、中效、高效三種不同形式，要依據潔凈室實際需求進行合理選擇。無菌生產車間中要采取措施減少氣體渦流的產生，并利用回流氣流將灰塵排放到室外，保證氣流方向與灰塵重力沉降方向的一致性。

2.1.3 純化水系統設計規范

純化水系統設計主要應依據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》、壓力容器及特種設備制造標準、中國藥典及環保法規等。純化水系統設計的參數要求為：在25℃連續運轉的情況下，產水電導穩定≤5.1 us/cm，產水TOC≤500 ppb，產水微生物≤100 CFU/ml。在進行純化水系統設計時，應采取多種方法減少適合微生物的生長環境，保證純化水不被污染。在進行純化水的制備過程中，要采用蒸餾法、反滲透法、離子交換法等方式。

2.2更衣操作流程

更衣操作是影響不溶性微粒控制的關鍵步驟，要定期開展操作人員的相關培訓，并要及時驗證操作流程的適用性。更衣操作流程為：操作人員到崗后，要首先進入到第一更衣室，換好拖鞋及工作服并洗手；進入第二更衣室，換好拖鞋，采取由上至下的順序穿好無菌服，佩戴好口罩，換無菌室專用拖鞋，并將雙手進行消毒處理，進入風淋室進行風淋。風淋結束后通過無菌通道進入到無菌室內。通過各個環節的綜合控制，可將不溶性微粒控制在最低限度。

2.3消毒液

應用于無菌區的消毒液要在過濾后方可投入到使用中，消毒液過濾系統主要由配制罐、計量罐、輸送泵、過濾器、管道等組成。消毒液過濾系統中的各個罐體應采用快開法蘭耐壓式人孔，罐體清洗球保證能夠做到360°旋轉。為做好防爆工作，消毒液配制及計量罐應采用差壓式液位傳感器、雙金屬溫度計，過濾器采用快裝套筒式316L過濾器，并用疏水性聚四氟乙烯濾膜。

2.4器具及設備

無菌粉針劑生產中會應用到較多的器具及設備，為使其易于清洗并確保無菌化控制，對于直接接觸生產原料及成品的設備、管道、容器均應采用316L不銹鋼，并將其進行鈍化處理。器具及設備在使用前及使用完畢后，要進行徹底清洗，利用注射用水反復進行漂洗，并做好滅菌。各設備或器具的清潔方法均要做驗證，確保所用方法的可靠性。

3、結  語

無菌粉針劑生產中較易產生不溶性微粒，需從多個環節強化對藥品生產環節的質量控制。首先要對不溶性微粒的來源進行分析，并依據來源不同采取相應的控制措施，確保將不溶性微粒的含量降至最低限度，使藥品質量得以提升，保障患者的用藥安全。

參考文獻

[1] 侯立波.對無菌粉針劑生產中不溶性微粒控制的研究[J].科學技術創新,2012(33):53-53.

[2] 李衛紅.對無菌粉針劑生產中不溶性微粒控制的研究[J].中國科技博覽(19):331-331.

[3] 余慕芳.無菌粉針劑生產中不溶性微粒的控制[J].河北聯合大學學報（醫學版）,2004,6(6):724-725.

本文作者李廣志、劉彥昌、韓晶，國藥一心制藥有限公司，來源于臨床醫藥文獻，僅供交流學習。