本文案例節(jié)選自Pharmaceutical Equivalence by Design for Generic Drugs: Modified-Release Products一文，這3個(gè)案例表明了在仿制緩釋制劑設(shè)計(jì)中的注意事項(xiàng)，值得思考。

摘要：美國CDER仿制藥辦公室（OGD）為確保仿制藥的高質(zhì)量提出了兩項(xiàng)要求，仿制藥需與參比制劑（RLD）藥學(xué)等效和生物等效。這兩項(xiàng)要求成功使得仿制藥和參比制劑具有相同的治療效果。然而隨著制劑被設(shè)計(jì)的日益復(fù)雜，仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法也應(yīng)該與時(shí)俱進(jìn)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QBD）通過引入目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）的概念提供了一個(gè)很好的方法。

這篇文章通過3個(gè)例子介紹QBD方法在當(dāng)前評(píng)價(jià)緩控釋制劑提高生物等效性方面的作用，采用使用適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制策略實(shí)現(xiàn)藥學(xué)等效源于設(shè)計(jì)。

介紹

為加強(qiáng)和規(guī)范藥品的現(xiàn)代化制造和產(chǎn)品質(zhì)量，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提出了21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMPs）和“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QBD）”。類似FDA的倡議，仿制藥辦公室也為評(píng)測(cè)仿制藥（ANDAs）的化學(xué)，生產(chǎn)和控制（CMC）提出了“問題綜述。

為了理解為什么會(huì)提出這些倡議，理解藥品質(zhì)量的含義，尤其是仿制藥藥品質(zhì)量的含義就變得非常重要。Janet Woodcock（藥品評(píng)估和研究中心主任）的一篇文章中寫到，所謂藥品質(zhì)量就是藥品沒有污染，同時(shí)能夠重復(fù)提供給消費(fèi)者其說明書上寫的治療效果。仿制藥和品牌藥或參比制劑在治療效果上應(yīng)該相同或可以互換，意味著仿制藥提供的治療效果應(yīng)該與其說明書上承諾的效果一致。

歷史上，仿制藥（OGD）辦公室要求高質(zhì)量的仿制藥應(yīng)同時(shí)滿足兩個(gè)要求：

藥學(xué)等效

生物等效

藥學(xué)等效性要求除其它事項(xiàng)以外，仿制藥應(yīng)與參比制劑具有相同的有效成分，相同的劑型和給藥途徑，相同的劑量或濃度。

另外，仿制藥也要滿足藥典或其它一般要求，包括劑量，質(zhì)量和純度。生物等效性是指兩個(gè)制劑在相同的條件下給藥，藥物吸收的速率和程度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過建立藥學(xué)等效和生物等效，仿制藥和參比制劑的治療效果就會(huì)被認(rèn)為是等效的，也就意味著按說明書使用仿制藥其臨床效果和安全性和參比制劑將是一致的，不需要任何調(diào)整和檢測(cè)。

傳統(tǒng)的審查方法在批準(zhǔn)和參比制劑的治療效果一樣的高質(zhì)量仿制藥方面，取得了巨大的成功。然而我們也要注意到，傳統(tǒng)的審查方法面對(duì)的一般都是設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單的劑型，例如液體制劑和能夠快速釋放的口服制劑，而現(xiàn)在制劑設(shè)計(jì)的越來越復(fù)雜，比如緩控釋制劑（口服），透皮給藥制劑等復(fù)雜給藥系統(tǒng)，隨著藥品越來越復(fù)雜，之前的簡(jiǎn)單方法已經(jīng)不能保證仿制藥和參比制劑等效。

因此，面對(duì)現(xiàn)在越來越復(fù)雜的給藥系統(tǒng)，對(duì)之前的方法進(jìn)行完善將是非常有必要的。FDA的“QBD”和ICH Q8的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）倡議能夠很好的保證藥品質(zhì)量。藥學(xué)等效除其它要求外，還要仿制藥質(zhì)量符合一定的標(biāo)準(zhǔn)。QTPP在監(jiān)管層面提出藥學(xué)等效性源于設(shè)計(jì)。

QTPP在復(fù)雜劑型仿制藥一致性評(píng)價(jià)中扮演了重要角色，因?yàn)樗帉W(xué)等效不僅僅是意味著要與參比制劑一樣含有相同的活性成分，相同的劑型，也要有相同的設(shè)計(jì)。這篇文章展示了參比制劑臨床上QTPP的用處，確定其關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并用可量化的指標(biāo)來進(jìn)行藥學(xué)等效源于設(shè)計(jì)。

一致性評(píng)價(jià)的傳統(tǒng)方法

仿制藥的治療效果只有和參比制劑一致，仿制藥才會(huì)得到批準(zhǔn)，也就是說仿制藥的活性成分，劑型，劑量和給藥途徑都要與參比制劑一致，同時(shí)還要和參比制劑生物等效，簡(jiǎn)單劑型滿足這些要求就可以了。但對(duì)于劑型復(fù)雜的藥品，還需要一些劑型設(shè)計(jì)方面的額外信息才能實(shí)現(xiàn)“一致性”。下面舉的例子有助于理解劑型設(shè)計(jì)在“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”中的重要性。

案例一：能影響機(jī)體吸收的緩釋藥物

第一個(gè)例子將介紹劑型設(shè)計(jì)的重要性，尤其是能改變或影響機(jī)體吸收的緩控釋制劑，這一點(diǎn)特別重要，因?yàn)橐话憬】抵驹刚呱砩献龅挠糜谥С址轮扑幧锏刃У膯蝿┝繉?shí)驗(yàn)不能揭示這個(gè)差別。雖然不是全部，但是質(zhì)子泵抑制劑類（PPIs）藥物能夠改變機(jī)體吸收，比如奧美拉唑。

質(zhì)子泵抑制劑的一個(gè)顯著特點(diǎn)是它們?cè)谒嶂胁环€(wěn)定，因此質(zhì)子泵抑制劑類制劑一般都有腸溶包衣，從而保護(hù)它們免于被胃中的酸降解。長期使用質(zhì)子泵抑制劑能夠?qū)⑽腑h(huán)境的pH從1提高至2-7，因此改變了質(zhì)子泵抑制劑自身的吸收，也影響質(zhì)子泵抑制劑的治療效果，但這一點(diǎn)是不能通過普通的單劑量實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)現(xiàn)的。

舉個(gè)例子，如果一個(gè)PPIs仿制藥的腸溶包衣在pH3的環(huán)境中才會(huì)降解，而參比制劑的腸溶包衣在pH5-6的環(huán)境中才降解。在單劑量實(shí)驗(yàn)中健康志愿者胃中的pH一般為1，仿制藥和參比制劑是生物等效的。但是長期服用PPIs，患者胃中的pH將升高至2-7。那么胃中pH已經(jīng)變?yōu)?-5的患者服用仿制藥，其腸溶包衣在pH3的環(huán)境就會(huì)降解，導(dǎo)致制劑中的PPIs提早釋放，因此被胃酸破壞，相比參比參比制劑仿制藥的生物利用度變低。

事實(shí)上，有報(bào)道稱美國市場(chǎng)以外的仿制藥具有不同的腸溶包衣。Losec參比制劑的腸溶包衣被設(shè)計(jì)用來保護(hù)PPIs免于被酸降解，只有在pH值大于5時(shí)才會(huì)釋放PPIs，相應(yīng)的成分為HPMC的腸溶包衣在pH3的環(huán)境中就會(huì)釋放藥物。單劑量實(shí)驗(yàn)中看不出來不同腸溶包衣的產(chǎn)別，只有連續(xù)服用5天以后才能體現(xiàn)出差別。

這個(gè)例子引申出一個(gè)重要概念，就是即使仿制藥和參比制劑具有相同的活性成分，相同的劑型，在健康志愿者身上做的單劑量實(shí)驗(yàn)也表明這兩者生物等效，為確保治療等效，也要考慮藥物長期服用的影響。仿制藥和參比制劑的關(guān)鍵制劑屬性應(yīng)該是一致的，具體到PPIs就是保護(hù)它們免于被酸降解的腸溶包衣應(yīng)該是一樣的。

圖1.（PPIs）單劑量實(shí)驗(yàn)中仿制藥和參比制劑生物等效（左）。多次服用之后仿制藥和參比制劑生物不等效（右）

案例二：具有多相釋放行為的緩控釋制劑

第二個(gè)例子介紹具有多相釋放行為的緩控釋制劑，其藥時(shí)曲線對(duì)于臨床治療具有非常重要的價(jià)值。對(duì)于快速釋放的仿制藥，一般只要其AUC和Cmax與參比制劑一致，我們就認(rèn)為兩者生物等效。但是對(duì)于具有多相釋放行為的緩控釋制劑，適用于評(píng)價(jià)單相釋放行為的傳統(tǒng)的方法不能反映出緩控釋制劑的關(guān)鍵制劑屬性。

比如說不同規(guī)格的哌甲酯制劑能夠在起始的時(shí)候快速釋放發(fā)揮藥效，之后緩慢釋放維持藥效，從而可以應(yīng)對(duì)不同的臨床需求。20mg規(guī)格的哌甲酯膠囊在起始的能夠釋放30%的藥物，之后再緩慢釋放剩余的70%的藥物，而18mg規(guī)格的哌甲酯片劑在起始的時(shí)候釋放22%的藥物，剩余的78%藥物儲(chǔ)存在滲透泵中可以維持零階釋放，不受pH和水動(dòng)力的影響。

圖 2：20mg膠囊劑和18mg片劑的血藥濃度

因此這兩種設(shè)計(jì)不同的藥物，在被人體吸收后具有不同的藥時(shí)曲線，對(duì)比研究表明這兩種藥物具有不同的臨床價(jià)值，因此在治療效果上也不能等效，然而用傳統(tǒng)的生物等效實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)卻表明則這兩種制劑生物等效。

表1：哌甲酯20mg的膠囊劑和18mg片劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

案例三：設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)需要了考慮劑量傾瀉

第三個(gè)例子介紹緩控釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)考慮劑量傾瀉的重要性，一般情況下，緩控釋制劑在設(shè)計(jì)之初應(yīng)該特別重視劑量傾瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

二十幾年前人們已經(jīng)知道即使在快速釋放快速吸收時(shí)沒有問題的藥品，在人體進(jìn)食的時(shí)候也很有可能發(fā)生劑量傾瀉。這也是緩控釋制劑在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該考慮進(jìn)食的重要原因。然而隨著現(xiàn)在藥物設(shè)計(jì)的越來越復(fù)雜，人們意識(shí)到傳統(tǒng)的生物等效試驗(yàn)不能說明仿制藥沒有劑量傾瀉的風(fēng)險(xiǎn)，劑量傾瀉的風(fēng)險(xiǎn)又回到人們的視線。

舉個(gè)例子，作為沒有考慮或降低劑量傾瀉風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，Palladone（氫嗎啡酮

鹽酸緩釋膠囊）有用到一種在能夠在酒精溶液中溶解的釋放速率控制輔料，隨著Palladone的廣泛應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)一部分人如果服藥的時(shí)候飲用含有酒精的飲料，就能大大吸收Palladone到致死劑量，有劑量傾瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

研究也表明服用含酒精飲料能夠?qū)⒀帩舛忍岣咧?倍！即使只喝2/3杯的啤酒，也能將血藥濃度提高至2倍。最終導(dǎo)致FDA要求停止銷售該藥物。

同樣的對(duì)于透皮給藥系統(tǒng)，尤其是含有低濃度就能發(fā)揮很強(qiáng)功效的藥物，需要特別考慮劑量傾瀉的風(fēng)險(xiǎn)。透皮給藥系統(tǒng)分為儲(chǔ)庫型給藥系統(tǒng)和基質(zhì)型給藥系統(tǒng)，而這兩種給藥系統(tǒng)發(fā)生劑量傾瀉的風(fēng)險(xiǎn)是不一樣的。儲(chǔ)庫型給藥系統(tǒng)因?yàn)楹苋菀仔孤叮虼似浔然|(zhì)型給藥系統(tǒng)更容易發(fā)生劑量傾瀉。

結(jié)語：現(xiàn)在仿制藥一致性評(píng)價(jià)如火如荼，我國仿制藥產(chǎn)品的質(zhì)量經(jīng)過“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”勢(shì)必也將取得巨大的提升，人民的用藥安全有效也將得到保證。然而仿制藥一致性評(píng)價(jià)不僅應(yīng)該關(guān)注 “溶出”和“預(yù)BE”，我們也要注意到劑型設(shè)計(jì)機(jī)理仿制藥一致性評(píng)價(jià)中的重要作用。應(yīng)該對(duì)RLD進(jìn)行充分研究和了解，并了解其體內(nèi)釋放行為(iDDP)將其作為QTPP的一部分，如本文中提到的QTPP表格。