未能正確識別起始物料是CEP申請中的一種常見缺陷，據(jù)EDQM 2024年2月發(fā)布的《新申請CEP證書的十大缺陷》（TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitabilityfor chemical purity，文件號：PA/PH/CEP (24) 10）顯示，該缺陷約占總缺陷的3.2%。

更麻煩的是，相較其他缺陷，一旦申請人所選定的起始物料不被認可，確定工藝步驟必須前移的話，很多申請人鑒于生產(chǎn)場地限制無法整改，如本案例。

所以正確定義起始物料非常重要，在產(chǎn)品立項的時候就必須考慮清楚。

本案例基本情況介紹

本案例所提交的CEP申請品種為一個氮芥類化學原料藥，用于口服制劑生產(chǎn)，申報工藝包括3個工藝步驟：接環(huán)氧、氯化和脫保護。

起始物料制備工藝包括上保護、氫化還原反應、硝化反應，氫化還原反應和硝化反應順序可以互換。生產(chǎn)場地不允許危險工藝操作，一旦答應工藝步驟前移則無法整改。

有利情況是，該品種的一種鹽已向美國提交DMF且被ANDA成功引用。該鹽用藥途徑為注射。

本品種生產(chǎn)過程中，需要先作成該種鹽，再還原成游離堿。

本申請未提交3.2.S.2.6研發(fā)資料。

申請?zhí)峤缓驟DQM發(fā)了一封《REQUEST FOR ADDITIONAL INFORMATION》，提到擬議起始物料不可接受，經(jīng)答復成功說服了審評員，現(xiàn)已獲得CEP證書。

缺陷內(nèi)容介紹

關于本條缺陷，EDQM在其發(fā)送的《REQUEST FOR ADDITIONAL INFORMATION》中描述如下（保密起見，起始物料名稱由AAA代替，原料藥名稱由API代替）：

根據(jù)ICH Q11和問答文件，擬議起始物料AAA不可接受，因為不符合決策樹第2部分的情況。從該物料到API缺乏足夠的化學轉化步驟，且無法在所述的工藝步驟2中所得API之后的額外純化步驟得到彌補。化合物AAA應鑒定為中間體，這與之前對同一物質(zhì)作出的決定一致，且應在工藝早期確定適當?shù)钠鹗疾牧稀獙σ韵聨c進行解釋：

在引入新定義的起始材料后，參與生產(chǎn)過程的各方應提供GMP和接受檢查的意愿聲明；應修改3.2.S.2.1章節(jié)和申請表，包括其名稱和地址。

重新定義的起始材料開始的工藝由原料藥生產(chǎn)商負責，且應在3.2.S.2.2中詳細描述。3.2.S.2.4章節(jié)應相應地更新中控和中間體的控制。

3.2.S.2.3中應提供新定義起始物料合成的流程圖（包括用到的溶劑、催化劑和試劑），以及生產(chǎn)商的名稱和地址。需要足夠的透明度（Sufficient transparency）以支持該物料質(zhì)量標準的適用性。為控制起始物料質(zhì)量而制定的質(zhì)量標準與相關分析方法的說明一起提交。應適當討論起始物料的雜質(zhì)譜，并確定雜質(zhì)（已知、未知和總雜，按照需要）限度。

應在3.2.S.2.3中提供引入新定義的起始物料后用于生產(chǎn)所有中間體的化學品的質(zhì)量標準。

整改要求分析

從缺陷函內(nèi)容分析可知，EDQM在確定CEP申請中所定義起始物料主要依據(jù)是Q11及其問答文件，也會參考其他申請人所定義的起始物料。當我們將同品種其他申請人定義的中間體定義為起始物料時，審評員很可能會要求申請人應該將工藝向前延伸。

如果申請人接受審評意見，將工藝向前延伸，相應的章節(jié)如3.2.S.2.1、3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4及申請表都需要修改。

如果申請人不接受審評意見，則需要提供充足的數(shù)據(jù)證明所選擇的起始物料符合Q11及其問答文件中對起始物料的要求。

至于追問同品種其他申請人所定義的起始物料則完全沒有必要，相信從保密的角度出發(fā)，即使問了EDQM也不會吐露。

答復策略

鑒于本申請人不可能將生產(chǎn)工藝進行前移，本申請人集中精力反駁缺陷函中所提到的“不符合決策樹第2部分”，對決策樹中的4個問題逐個予以回復：

問題1：所選起始物料的上游步驟是否影響原料藥雜質(zhì)譜？

答：是的。所選起始物料AAA的D-異構體可能會轉化為終產(chǎn)品中的API-D-異構體，進而影響終產(chǎn)品雜質(zhì)譜。

API-D-異構體主要由API粗品合成中產(chǎn)生（含量2.5%），中間體Ⅲ中可降至0.15%以下。

問題2：這些步驟是否僅產(chǎn)生持續(xù)存在的雜質(zhì)？

答：是的。除D-異構體外，終產(chǎn)品中的雜質(zhì)均來源于起始物料AAA進入生產(chǎn)之后。

然后逐個說明終產(chǎn)品中每一個雜質(zhì)的來源與清除方式，并鏈接到3.2.S.2.6中所提供的雜質(zhì)追蹤試驗和雜質(zhì)清除試驗。

問題3：緊鄰起始物料上游的工藝步驟是否需要嚴格控制，或包含一個操作單元？

答：否。盡管申請人選用的AAA純度非常高，但實際上擬注冊提交的商業(yè)化生產(chǎn)工藝可以容許AAA中含有更高的雜質(zhì)，緊鄰起始物料上游的工藝步驟無須嚴格控制，或包含一個操作單元。詳見3.2.S.2.6中的的雜質(zhì)追蹤試驗和雜質(zhì)清除試驗。

問題4：原料藥化學轉化步驟是否非常少？

答：否。

1、擬定生產(chǎn)工藝步驟數(shù)

AAA至API經(jīng)過了上環(huán)氧、氯化、脫保護等3個化學轉化步驟，步驟數(shù)足以確保雜質(zhì)不容易積累，

終產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。

2、不同合成路線的AAA生產(chǎn)API的研究

如上所述，起始物料AAA中的氫化還原反應和硝化反應順序可以互換。申請人采購了不同生產(chǎn)商、采用不同生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的AAA，采用擬定工藝制備多批次API，并進行雜質(zhì)追蹤，結果表明均可以生產(chǎn)出合格的API。

另外，鑒于本品的一種鹽已向美國提交DMF且被ANDA成功引用，為了提高說服力，答復中也附上相關證據(jù)證明FDA認可說定義的起始物料。

最后說明，由于所定義的起始物料符合Q11及其問答要求，所以3.2.S.2.1、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4及申請表等都不需要修改。

經(jīng)驗和教訓

盡管申請CEP可以不用提交3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝發(fā)展章節(jié)，但該章節(jié)可以提供不同生產(chǎn)商所提供的起始物料和質(zhì)量不同的起始物料用于生產(chǎn)的試驗結果、工藝路線選擇依據(jù)、工藝參數(shù)優(yōu)化過程和范圍考察等，可以為起始物料選擇、物料關鍵質(zhì)量屬性及其可接受標準、擬定的工藝參數(shù)范圍、質(zhì)量控制策略建立等提供依據(jù)，建議注冊申報時盡量提供相關內(nèi)容。

本次缺陷回復，如果說中心就是3.2.S.2.3章節(jié)所描述的起始物料選擇依據(jù)，主要內(nèi)容即為新增的3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝發(fā)展章節(jié)。正是新增的3.2.S.2.6章節(jié)中的不同生產(chǎn)商、不同制備工藝、所提供的質(zhì)量不同的起始物料，采用擬定生產(chǎn)工藝能夠生產(chǎn)出合格API等數(shù)據(jù)，說服EDQM審評員接受申請人所定義的起始物料。

參考文獻

1、TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitabilityfor chemical purity， PA/PH/CEP (24) 10

2、ICH Q11 : Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)

3、Q11：Questions and Answers