隨著全球化的推進，制藥行業面臨著提升藥品生產效率和質量的雙重挑戰。過程分析技術 (ProcessAnalytical Technology, PAT) 和連續制造技術 (Continuous Manufacturing, CM) 作為應對這一挑戰的關鍵技術，正逐漸成為制藥工業的新趨勢。PAT 通過實時監測關鍵質量和性能屬性，為藥物生產過程的設計、分析和控制提供了創新的方法。而 CM 技術通過整合多個制藥步驟，實現不間斷生產，顯著提高了生產效率和產品質量的一致性。本文綜合分析了 PAT 和 CM 技術的優勢、挑戰及關鍵組成部分，并探討了它們在藥品監管和質量保證中的作用。最后，對未來 PAT 和 CM 技術的發展趨勢進行了展望，包括技術整合與創新、數據驅動決策、監管科學進步、質量保證提升、生產靈活性和可擴展性、環境可持續性和個性化醫療的實現。這些技術的發展和應用將為制藥行業帶來深遠的變革，提高生產效率，優化產品質量，并滿足全球對高質量藥品的不斷增長的需求。

制藥行業正經歷快速的技術變革， 面臨全球化、數字化和市場需求變化等多重挑戰 [1-3]。在這一背景下，傳統的藥品生產方法和管理模式已無法滿足現代社會對藥品質量和生產效率的高要求。隨著科技的不斷進步，特別是在大數據、人工智能和智能制造領域的突破，制藥行業開始探索更為靈活和高效的生產方式。批次生產是一個多步驟的過程， 在每個工藝步驟之后，生產通常會暫停以測量樣品的質量，導致了物料在生產過程中進行了不必要的儲存與轉運。連續制造是在同一設施內實現不間斷藥物 制造的過程，各步驟之間沒有停頓，通常也省略了中間體的離線測量。然而在具體實施過程中，連續投入的物料屬性、工藝條件或環境因素可能存在瞬時工藝波動，傳統的檢驗方法存在明顯的滯后性問題，因此實時檢測質量屬性與調整操作參數極為關鍵。

采用質量源于設計 (Quality byDesign, QbD) 旨在確保藥品質量可以在生產過程中自行設計，而無需進行密集的產品測試，從而規避藥品工藝設計與制造過程的風險、提高科學性。在藥品連續制造中實施 QbD 主要體現在全面的產品和工藝理解，這可以概括為對關鍵質量屬性 (Critical Quality Attributes,CQA) 的監測。因此，制藥 QbD 的基本要素包括識別關鍵過程參數 (CriticalProcess Parameter, CPP) 和關鍵材料屬性 (Critical Material Attributes, CMA)及其與 CQA 的相關性。為了鼓勵創新，提高對藥品生產過程的控制，美國食品藥品監督管理局 (Food and DrugAdministration, FDA) 于 2004 年提出了過程分析技術，目的是鼓勵將 PAT 引入到藥品生產和質量控制中，加強對藥品生產過程的控制和理解，提高藥品生產效率 [1]。FDA 鼓勵的過程分析技術就是通過實時監控和過程控制策略使具有預定質量屬性的產品達到一致性，PAT 框架大致分為 4 個部分：用于獲得和分析數據的多變量工具；現代工藝過程分析技術；終點監控和工藝過程控制工具；持續性改進和信息管理工具。PAT 通過實時監測和控制生產過程中的CQA 及 CPP，使生產過程更加透明和可控，從而顯著提高產品的一致性和質量保證。實施 PAT 可以進一步提高藥品連續制造的產品質量，增強生產數據集成化，提高生產全程的控制化。同時PAT 解決了常規制藥批次生產抽樣檢驗方式帶來的局限性、偶然性和滯后性等問題。

PAT 與 CM 的關系是現代制藥行業的一個重要話題，PAT 的實施為連續制造提供了關鍵支持，二者結合促進了生產過程的優化和質量保證 [2-3]。這些技術的應用使制藥企業能夠更有效地應對復雜的市場環境，提升競爭力。因此，深入探討 PAT 與 CM 的關系及其在制藥行業中的實際應用，對于行業未來的發展具有重要的指導意義。通過本綜述，旨在為制藥行業提供可持續發展的解決方案，助力企業在技術創新與質量管理方面邁出更堅實的步伐。

1、PAT的基本概念與組成部分

過程分析技術 (PAT) 是由 FDA 于2004年提出的一個監管框架[1]，旨在鼓勵制藥行業自愿開發和實施創新的藥物開發、生產及質量保證方法。PAT 的核心思想是將質量控制從最終產品檢測轉移到生產過程的各個環節[4]。通過實時監控和數據分析，確保藥品在生產過程中的各項質量指標始終處于可控狀態[5-6]。這一理念源于現代制造業的轉型趨勢，尤其是向數據驅動和智能化發展。傳統批量生產模式通常依賴后期檢測，盡管在一定程度上能保證產品質量，但難以實時反映生產過程中潛在的問題，導致資源浪費和質量波動。

圖1 PAT主要組成部分

1.1關鍵質量屬性（CQA）與關鍵過程參數（CPP）

在 PAT 實施過程中，首先需明確關鍵質量屬性（CQA），即影響藥品安全性、有效性和穩定性的物理化學特性。這些屬性可能包括藥物的濃度、粒徑分布、溶解性和均勻性等。通過監測 CQA，企業可以及時識別可能導致產品質量不合格的因素。關鍵過程參數（CPP）也是 PAT 的重要組成部分，指在生產過程中影響 CQA 的參數，如溫度、壓力、混合速率和反應時間等。通過對 CPP 的控制和優化，制藥企業能夠有效管理 CQA，從而確保最終產品的質量和一致性[7]。

圖2 常見影響CQAs的因素

1.2實時監測與數據分析

PAT 的重要特點之一是實時監測[8-9]。在生產過程中，利用先進的分析技術和儀器，如近紅外光譜 (NearInfrared Spectroscopy, NIR)、拉曼光譜和質譜，企業可以實時獲取關鍵質量屬性和關鍵過程參數的數據。這種實時監測不僅提高了生產過程的透明度，還能及時識別和糾正偏差。例如，如果在生產過程中監測到某個 CQA 超出預設控制范圍，生產團隊可以立即調整相應的CPP，以避免產品質量問題的發生。

數據分析在 PAT 中也占據重要地位[10]。隨著數據采集和處理技術的進步，企業能夠利用統計過程控制 (StatisticalProcess Control, SPC)[11]和機器學習[12]等方法，深入分析實時監測的數據，從而發現潛在的質量問題和優化機會。這種基于數據的決策方式使生產過程更加高效和智能，降低了人力成本和錯誤率。

1.3反饋機制與過程優化

PAT 提供的動態反饋機制是其另一顯著特點。通過實時數據監測和分析，生產團隊可以在生產過程中持續優化關鍵參數。這種反饋機制使企業能夠迅速適應生產條件的變化，降低因外部環境或內部因素導致的波動[13]。

例如，在制藥生產中，溫度和混合速率的變化可能直接影響產品的均勻性和穩定性 [14]。借助 PAT 技術，生產團隊可以設定預警閾值，當監測到某個參數接近極限時，系統會自動發出警報，提醒操作人員進行調整。這種及時響應不僅能減少廢品率，還能提高整體生產效率和資源利用率。

1.4提高質量保證的意義

PAT 的實施顯著提高了制藥行業的整體質量保證水平。通過對生產過程的全面監控和實時調整，企業能夠將質量控制融入生產流程的各個環節[15]。這種預防性方法大大降低了因質量問題造成的經濟損失和資源浪費，增強了消費者對藥品安全性和有效性的信任。此外，PAT 還促進了制藥行業的合規性。隨著全球對藥品監管要求的日益嚴格，企業在生產過程中實施 PAT 能更好地滿足監管機構的要求，提升合規性。通過提供透明的生產數據和質量監測報告，企業能夠更有效地與監管機構溝通，降低審計風險。

表1 常用PAT工具及分析技術

2、藥品連續制造技術簡介

2.1連續制造技術概述

在傳統的間歇式生產模式中，藥品的制造過程通常分為多個階段，每個階段完成后都需進行質量檢測和分析。盡管這種方法在過去幾十年中為制藥行業提供了相對穩定的生產方式，其固有的局限性也逐漸顯露。首先，間歇式生產面臨長生產周期和低資源利用率的問題，每次生產結束后都需進行設備清洗和準備，從而限制了生產效率。其次，質量控制環節的滯后性使企業難以實時識別和糾正生產過程中的問題，通常需要等到產品完成后才能進行質量評估，這增加了廢品率和成本。

2.2連續制造技術的優勢與挑戰

連續制造技術 (CM) 通過將多個生產步驟整合為一個連續的流程，優化了整個生產鏈。在這一過程中，原料在一個連續的生產系統中經過混合、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、包衣和包裝等多個環節，無需中斷。這種連續生產模式使企業能夠在相同設備上進行大規模生產，從而實現 24 小時不間斷生產，最大化資源利用。CM 的主要優勢包括：提高生產效率、優化產品質量、降低成本、更大的靈活性和可擴展性以及能夠減少藥品短缺[16]等。

圖3 批次生產與連續生產示意圖

盡管 CM 在制藥行業展現出巨大潛力，其廣泛應用仍面臨一些挑戰。首先，技術的復雜性要求企業具備較高的技術水平和設備投資，這可能使一些中小型企業難以承受。其次，實施連續制造技術需要較大的初始投資，包括購買先進的生產設備和進行員工培訓。此外，作為一種新興技術，CM 的監管框架和標準尚在完善中，制藥企業需與監管機構密切合作，以確保生產過程符合法規要求。

3、PAT與CM的相互關系

PAT 與 CM 的結合體現了現代制藥行業向智能化、自動化方向發展的趨勢。具體而言，PAT 為 CM 提供了實時監測與控制的能力，而 CM 則為 PAT 的數據采集和分析創造了持續的生產環境。

3.1PAT的實時監測與過程優化

PAT 的核心功能在于對生產過程中的 CQA 和 CPP 進行實時監測。通過采用先進的傳感器和分析技術，如近紅外光譜、拉曼光譜和質譜等，PAT 能夠在生產過程中持續獲取實時數據。通過分析實時數據，可以識別出影響生產效率和產品質量的關鍵因素。這種實時監測能力使得生產過程更具靈活性，可以根據 PAT 提供的數據實時調整 CPP，確保生產流程始終處于最佳狀態。這種動態調整機制顯著降低了生產中的不確定性，并確保產品質量的一致性。

在 CM 環境中，這種實時監測顯得尤為重要。由于 CM 的生產過程是一個連續的、動態的體系，任何微小的變化都可能對最終產品的質量產生重大影響。PAT 的應用使生產團隊能夠對 CPP進行精確控制，避免因參數波動而導致的質量問題[17]。這種動態控制不僅提高了產品的一致性，還顯著減少了廢品率，進而提升了生產效率。

3.2監管成本與生產成本

制藥行業收到嚴格的監管，PAT 能夠幫助制造商滿足日益嚴格的法規要求。通過實施有效的過程控制和檢測，藥品制造商能夠提供詳細的生產記錄和質量數據，確保其產品符合監管機構的標準。這種透明度和合規性對于維持市場競爭力至關重要。

此外，PAT 與 CM 的聯合應用能夠顯著降低生產成本。實時檢測和自動化控制減少了人工干預的需求，提高了生產效率。同時，由于提高了產品質量，減少了因質量問題而產生的返工和廢品，從而降低了整體成本。有研究[18]從商業案例角度對 PAT 在 CM 中應用的實際意義進行說明，結果顯示了可觀的收益率和回報率，并顯著節省了成本。這些成功案例表明，PAT 與 CM 的有效結合能夠為制藥行業帶來顯著的經濟效益和市場競爭力。

3.3智能制造

隨著工業 4.0 的到來，智能制造已成為各行各業的追求。在制藥行業，PAT 與CM 的結合為實現智能制造提供了基礎。通過集成先進的傳感器、自動化設備和數據分析工具，制藥企業能夠實現生產過程的自動化和智能化。

在這一背景下，PAT 作為智能制造的核心組成部分，與 CM 系統無縫對接，實現數據的實時共享與分析。Schmidt[19]等針對數字孿生對過程模型、控制和優化的整體理解進行深入探索，進而實現對生產過程的全面監控與管理。這種整合不僅提高了生產效率，還降低了運營成本，為企業創造了更大的價值。

4、未來發展趨勢

展望未來，PAT 與 CM 將在制藥行業中扮演越來越重要的角色。隨著技術的不斷進步，尤其是在在數據分析、人工智能和物聯網等領域的應用，PAT 與 CM的協同作用將進一步增強。未來的 PAT 系統將可能具備更強的數據處理能力和智能決策功能，提高生產過程的自動化和智能化水平。此外，PAT 的集成化趨勢也愈發明顯。未來的制藥生產系統將越來越多地采用模塊化設計，允許不同的分析技術和控制系統靈活組合，以適應多樣化的生產需求和市場變化。這一轉型不僅將提升制藥行業的整體效率和競爭力，還將推動整個醫療行業向更高水平的發展邁進。

盡管 PAT 和 CM 在制藥行業中展現出顯著的優勢，能夠有效提升生產效率和藥品質量，但這兩項技術在實際應用中仍面臨諸多挑戰。首先，技術整合的復雜性是制藥企業實施該策略時必須克服的主要障礙。PAT 的實施要求企業具備先進的監測和控制設備，并能夠實時分析數據。這意味著企業需要在技術設施和信息系統上進行大量投資，這在資源有限的情況下常常導致資金壓力。此外，現有生產流程可能需要重組和優化，以適應新技術的引入，從而增加了技術轉型的復雜性。其次，人員培訓不足也是一大挑戰。PAT 和 CM 的有效實施不僅依賴于技術設備的更新，更需要企業員工具備相應的專業技能和知識。監管政策的適應性也是制藥企業在推行 PAT 和 CM 時需考慮的關鍵因素。制藥行業受到嚴格的監管，企業必須遵循現有法規標準，而這些標準往往難以適應快速發展的技術。監管機構需要花費時間理解和評估新技術的應用，而企業則需在遵循法規的同時進行創新。因此，企業在實施新技術時，必須與監管機構保持良好的溝通，以獲取必要的支持和指導。

5、結 論

從過程分析技術到藥物連續制造的發展，標志著制藥行業的技術進步與創新。兩者的協同作用不僅提升了生產效率和產品質量，還為數據驅動決策和智能制造的實現提供了基礎。隨著制藥行業的不斷發展，PAT 與 CM 的結合將繼續推動行業的創新與轉型，助力企業在激烈的市場競爭中取得更大的成功。

參考文獻

[1] Food and Drug Administration(FDA). Guidance for Industry:PAT - A Framework for InnovativePharmaceutical Development,Manufacturing, and QualityAssurance. U.S. Department ofHealth and Human Services, 2004.

[2] H U A N G Y S , M E D I N A -GONZáLEZ S, STRAITON B,et al. Real-Time Monitoring ofPowder Mass Flowrates for PlantWide Control of a ContinuousD i r e c t C o m p a c t i o n Ta b l e tManufacturing Process [J]. Journalof Pharmaceutical Sciences, 2022,111(1): 69-81.

[3] HETRICK E M, SHI Z Q, HARMSZ D, et al. Sample Mass Estimate forthe Use of Near-Infrared and RamanSpectroscopy to Monitor ContentUniformity in a Tablet Press FeedFrame of a Drug Product ContinuousManufacturing Process [J]. AppliedSpectroscopy, 2021, 75(2): 216-24.

[4] I C H . Q 1 3 C o n t i n u o u sManufacturing of Drug Substancesand Drug Products. InternationalConference on Harmonisationof Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use,2021.

[5] H U A N G Y S , M E D I N A -GONZáLEZ S, STRAITON B,et al. Real-Time Monitoring ofPowder Mass Flowrates for PlantWide Control of a ContinuousD i r e c t C o m p a c t i o n Ta b l e tManufacturing Process [J]. Journalof Pharmaceutical Sciences, 2022,111(1): 69-81.

[6] HETRICK E M, SHI Z Q, HARMSZ D, et al. Sample Mass Estimate forthe Use of Near-Infrared and RamanSpectroscopy to Monitor ContentUniformity in a Tablet Press FeedFrame of a Drug Product ContinuousManufacturing Process [J]. AppliedSpectroscopy, 2021, 75(2): 216-24.

[7] CHEMMALIL L, PRABHAKART, KUANG J N, et al. Online/atline measurement, analysis andcontrol of product titer and criticalproduct quality attributes (CQAs)during process development [J].Biotechnology and Bioengineering,2020, 117(12): 3757-65.

[8] M A D A R á S Z L , K ö T E A ,HAMBALKó B, et al. In-lineparticle size measurement based onimage analysis in a fully continuousgranule manufacturing line forrapid process understanding anddevelopment [J]. InternationalJournal of Pharmaceutics, 2022,612.

[9] WANG X P, TIAN Y, ZHANGS, et al. Real-time droplet sizeanalysis using laser micrometer asa process analytical technology toolfor continuous dripping process [J].Engineering in Life Sciences, 2022,22(9): 594-604.

[10] DüRAUER A, JUNGBAUERA, SCHARL T. Sensors andchemometrics in downstreamprocessing [J]. Biotechnology andBioengineering, 2023.

[11] KIM E J, KIM J H, KIM M S, et al.Process Analytical Technology Toolsfor Monitoring Pharmaceutical UnitOperations: A Control Strategy forContinuous Process Verification [J].Pharmaceutics, 2021, 13(6).

[12] D O M O K O S A , P U S Z TA I É ,MADARáSZ L, et al. Combinationof PAT and mechanistic modelingtools in a fully continuous powderto granule line: Rapid and deepprocess understanding [J]. PowderTechnology, 2021, 388: 70-81.

[13] M O R E N O M , G A N E S H S ,SHAH Y D, et al. Sensor NetworkRobustness Using Model-BasedData Reconciliation for ContinuousTablet Manufacturing [J]. Journalof Pharmaceutical Sciences, 2019,108(8): 2599-612.

[14] ALAM M A, LIU Y A, DOLPHS, et al. Benchtop NIR methoddevelopment for continuousmanufacturing scale to enableefficient PAT application for solidoral dosage form [J]. InternationalJournal of Pharmaceutics, 2021,601.

[15] JUNG E A, PARK Y J, KIM JE. Application of continuousmanufacturing for solid oral dosageforms [J]. Journal of PharmaceuticalInvestigation, 2023, 53(4): 457-74.

[16] ROGGO Y, JELSCH M, HEGER P,et al. Deep learning for continuousmanufacturing of pharmaceuticalsolid dosage form [J]. EuropeanJournal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics, 2020, 153: 95-105.

[17] SCHEIDECKER B, BRAAZ R,VINNEMEIER J. Fluid DynamicSampling Site CharacterizationImproves Process CorrelationDuring Continuous Online Sampling[J]. Journal of PharmaceuticalInnovation, 2021, 16(3): 400-7.

[18] FONTALVO-LASCANO M A,ALVARADO-HERNáNDEZ BB, CONDE C, et al. Developmentand Application of a Business CaseModel for a Stream Sampler in thePharmaceutical Industry [J]. Journalof Pharmaceutical Innovation, 2023,18(1): 182-94.

[19] S C H M I D T A , H E L G E R S H ,LOHMANN L J, et al. Processanalytical technology as key-enablerfor digital twins in continuousbiomanufacturing [J]. Journalof Chemical Technology andBiotechnology, 2022, 97(9): 2336-46.

本文作者周國銘、李文龍，天津中醫藥大學 中藥制藥工程學院、現代中醫藥海河實驗室，僅供交流學習。