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藥物替代分析方法可比性研究

嘉峪檢測網        2024-10-30 09:09

替代分析方法及其基本要求

 

不同企業藥品生產工藝可能不同,輔料、雜質等情況不同,盡管藥典分析方法可能適用于市場上所有已有工藝生產出來的產品,但未必能夠適合申請人所生產的產品。這時候申請人就會面臨著兩個選擇,一是建立補充分析方法進行額外控制,二是建立替代分析方法。下面我們僅討論替代分析方法。

 

當然,正如美國藥典凡例6.30. 替代及協調方法和程序所講,開發替代方法或程序的原因可以是多種多樣的,不限于簡化樣品準備、提高精密度和準確度、改善(縮短)運行時間,或比官方方法或程序更適合自動化。【1】

 

替代分析方法或程序的定義為,除了官方藥典方法或程序之外的任何方法或程序。替代分析方法與內部分析方法的區別是,替代分析方法所控制的項目已為各論或通則所收載,內部分析方法則沒有被收載。

 

EDQM在《根據CEP 2.0對CEP檔案內容的新要求》中對此進行了區分,要求分別放在注冊資料3.2.S.4.2的2個不同小節中,第1小節---替代Ph. Eur.各論的內部分析檢驗規程,第2小節---額外的內部分析檢驗規程。【2】

 

替代方法或程序必須經過完全驗證(見方法學驗證程序(1225)),并且必須在逐個案例基礎上建立的允許范圍內產生與官方方法或程序相當的結果。【1】內部分析方法僅需要進行充分的方法學驗證即可。

 

歐洲藥典凡例 1.1.2.5 替代分析方法也規定,經主管當局同意,可以使用替代分析方法進行控制目的,前提是這些替代方法能夠明確判斷,如果使用官方方法,是否能達到各論標準的要求。如有疑問或爭議,歐洲藥典的分析方法是唯一具有權威的。【3】

 

如何判斷替代分析方法與藥典方法具有可比性?

 

最終證明可比性的責任在于使用者,必須以能令主管當局滿意的方式證明和記錄該方法的可比性。在藥典和替代分析方法的生命周期內必須維持可比性。【4】

 

如何判斷替代分析方法與藥典方法具有可比性?不是簡單的檢驗幾批產品比較一下最終檢測結果是否相近即可,必須對兩種方法的性能進行評估和比較。

 

因此,可比性研究前提是,藥典分析方法必須要進行確認,必要時進行驗證。

 

可比性研究的目的是為了評估替代分析方法的結果和性能是否與藥典分析方法具有可比性。這種評估通常涉及等效性試驗研究,該實驗研究是針對兩種方法的APPCs(性能特征)生成可比性數據。在定量試驗的情況下,可以評估這些比較數據在整個測量范圍內的準確度和精密度。在可比性研究中,還可以根據方法的預期用途評估其他APPCs,如專屬性/選擇性。如果兩個分析方法的數據不能進行統計學比較,那么關于可比性的結論則是基于替代分析方法的結果導致與藥典分析方法相同的明確決定。

 

對于定量結果,可以考慮使用雙單側t檢驗(TOST)方法來比較兩組均值。對于比單個水平上獲得的結果分布范圍更廣的結果,可以考慮使用回歸方法(如戴明回歸,雙變量最小二乘回歸)。對于定性結果(如通過/失敗)和限度試驗,在評估分析方法一致性之前,可以使用列聯表總結結果。比較報告的結果,確保分析接近標準限度的樣品時,兩種分析程序獲得的結果可以得出相同的明確決定。

 

對藥典分析方法和替代分析方法進行相同的試驗,應盡可能使用相同的樣品,進行直接比較。樣品制備取決于比較的性質和/或使用的分析方法。

 

最好使用兩種方法測試相同的均質、真實(即非加標)的樣品。如果無法獲得真實樣品,也可以是合成樣品,例如通過加標分析物或在受控條件下進行強制降解。重要的是選擇的樣品應代表方法常規使用中測試的物料。在選擇代表性樣品時應考慮以下方面:

 

- 應涵蓋待測產品屬性的數量值(例如濃度)的預期變異性。如果可用,考慮包含已知接近標準限度的樣品也可能是有益的。

 

- 考慮樣品基質的預期變異性。

 

- 對于產生多個結果的方法,如雜質測定,樣品的選擇允許對所有相關單個結果進行可比性試驗,確保替代分析方法與藥典分析方法具有可比性。

 

- 研究中應包括包含達到或接近報告閾值的關鍵成分的樣品。

 

這些考慮因素可以確定是應該使用單一批次進行可比性研究,還是需要多個批次的待測物品以獲取代表性樣品。

 

在替代分析方法驗證期間進行的精密度實驗驗證也可能適用于比較試驗,前提是使用藥典分析方法分析相同的樣品。如果可以確認中間精密度因素對方法的可變性沒有顯著影響,則通過重復性實驗來確定比較測試的精密度就足夠了。

 

根據各論中描述的用途,藥典中的標準品旨在用于藥典方法;它們不一定適用于其他目的。使用者有責任建立用于替代分析方法的標準品。根據方法的預期目的,通過使用替代分析方法分析歐洲藥典中的標準品,可能可以在可比性研究中獲得有關APPCs的有效可比性信息。

 

可比性研究最困難方面之一就是為等效邊界賦值,通常會結合科學知識和統計專業知識來確定合適的值。該接受標準在研究實施之前定義,并證明其合理性,符合預先定義的等效邊界表明可以使用替代分析方法代替藥典分析方法。

 

具體統計分析方法和可接受標準,建議參考歐洲藥典通則5.27. 替代分析方法的可比性【4】、美國藥典(1010)分析數據-解釋和處理【5】、(1210)程序驗證的統計工具【6】等。

 

歐洲藥典通則5.27. 替代分析方法的可比性有關準確度和精密度綜合評價的一個圖很有意思,如下:

方法性能中的準確度和精密度可以綜合評價【4】,準確度高精密度差,結果在允許的范圍內如情況1,準確度差精密度好,結果在允許的范圍內如情況2,等效性都是可以別接受的。

 

BP/EP/JP/USP之間的相互替代

 

主要國家或地區(歐美日)通過藥典討論組(PDG)對藥典大量內容成功完成了協調工作。經過協調后的內容,可以視作與本國或本地區藥典具有可比性,僅需要參考美國藥典(1226)藥典分析方法的確認【7】、歐洲藥典5.26 藥典分析方法【8】的實施進行確認即可。相關要求在各國藥典凡例均有相應說明,如:

 

歐洲藥典凡例規定,某些一般章節包含了與《日本藥典》和/或《美國藥典》一致的相關文本、以及這些文本可互換的說明。這意味著如果使用這些藥典中的一種可互換方法發現某物質或制劑符合要求,則該物質或制劑符合《歐洲藥典》的要求。如有疑問或爭議,僅《歐洲藥典》文本具有權威性。

 

美國藥典和日本藥典凡例也有類似的規定。

 

但各國藥典中的大部分分析方法依然存在差異,申請人同時在多個國家注冊,如果分別執行不同藥典比較麻煩和浪費,必然會出現藥典間方法替代。

 

藥典間分析方法替代具有替代分析方法的共性特點,但鑒于納入主流藥典的方法比較準確、可靠,監管部門相應的也會比較放心。

 

如CDER就專門出臺了一個政策和程序手冊,編號為MAPP 5310.7 Rev. 1,目的是為藥品審評中心(OPQ)的審評員提供關于在INDs、NDAs和ANDAs申請的化學、制造和控制(CMC)審評過程中,使用替代藥典(即英國藥典(BP)、歐洲藥典(EP)和日本藥典(JP))中輔料、原料藥和制劑的適用質量標準提出明確指導。

 

如果BP、EP或JP中的質量標準相當于或優于相應的USP/NF標準,那么接受申請人提議使用BP、EP或JP中的質量標準作為藥物申請中輔料、藥物成分或藥物產品規格的一部分是合理的。等效標準具有相同的接受標準,并使用基于相似原理(例如,色譜、光譜、滴定)的分析方法和性能特征(例如,特異性、準確性、精密度)。一個標準可能因為多種原因被認為比相應的標準更好,包括接受標準的更窄范圍或分析方法的更優性能(例如,提高的特異性、更大的準確性)。

 

盡管USP/NF的通則中的規定(即測試、分析方法和接受標準)僅在USP/NF中有被測試的輔料、藥物成分或藥物產品的專著時才適用;如果適當,這些規定在沒有專著的情況下也可以被接受。在這種情況下,如果申請人提議使用BP、EP或JP中的分析方法代替USP/NF通則中的相應分析方法,該方法被視為替代分析方法,并且可以使用,前提是它相當于或優于USP/NF中的相應分析方法。在這種情況下,只有在認為適合審查的產品時,才應接受BP、EP或JP專著中的接受標準。

 

當然,申請人有責任證明在申請中使用BP、EP或JP的標準代替USP/NF標準是合理的。申請人還應提供所引用的BP、EP或JP各論或分析方法的副本,并聲明承認相應的USP/NF專著為官方標準或相應的分析方法為監管分析程序。【9】

 

故而,建議優先從BP/EP/JP/USP中選擇替代分析方法。

 

參考文獻

 

1、USP,GENERAL NOTICES ANDREQUIREMENTS,6. TESTING PRACTICES ANDPROCEDURES,6.30. Alternative and Harmonized Methods and Procedures

 

2、EDQM,PA/PH/CEP (23) 21,New requirements for the content of the CEP dossier for chemical purity and for herbal drugs/herbal drug preparations according to the CEP 2.0

 

3、Ph. Eur.,1. GENERAL NOTICES,1.1.2.5 Alternative analytical procedures

 

4、Ph. Eur.,5.27. COMPARABILITY OF ALTERNATIVE ANALYTICAL PROCEDURES

 

5、USP,(1010) ANALYTICAL DATA—INTERPRETATION AND TREATMENT

 

6、USP,(1210) STATISTICAL TOOLS FOR PROCEDURE VALIDATION

 

7、USP,(1226) VERIFICATION OF COMPENDIAL PROCEDURES

 

8、Ph. Eur.,5.26. IMPLEMENTATION OF PHARMACOPOEIAL PROCEDURES

 

9、CDER,MAPP 5310.7 Rev. 1,Acceptability of Standards from Alternative Compendia (BP/EP/JP)

 

 

 

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來源:注冊圈

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