控釋劑與速釋片劑、膠囊和液體等遞送形式相比，具有改善治療結果、減少給藥頻率、提高患者便利性、更好的安全性以及減少副作用等優勢，這些可以提高患者的依從性。因此，控釋劑型一直是熱門的給藥系統類型之一，全球控釋劑輔料市場的擴張也間接證明了這一點。控釋劑在需要精確釋放藥物的治療領域，如癲癇、糖尿病、高血壓和慢性疼痛等使用前景非常好。

雖然控釋制劑具有許多優勢，但其開發方面也存在不小的挑戰。例如，控釋制劑配方的設計是一個復雜、耗時和昂貴的過程，制造商需要充分考慮釋放偏差的潛在風險。如果配方沒有得到良好的設計，就可能發生釋放偏差。對制造商來說為了避免影成本虛耗和藥物安全問題，創建穩健的控釋制劑傳遞系統至關重要。除了 API 的物理化學和藥代動力學特性，輔料的性質也會影響控釋劑的釋放表現。

下文以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為例來說明輔料性質對于控釋劑型的影響。

水凝膠層的形成

控釋輔料能通過形成薄膜水凝膠或者膨脹層來實現藥物的釋放控制。Colombo P等人對水凝膠層進行了研究，發現在服用之后，當液體接觸到控釋輔料時，輔料分子如HPMC會發生水合、膨脹并與附近的其他HPMC顆粒結合。這會在片劑核心周圍形成一個水凝膠層。理想情況下，輔料分子應均勻分布在整個片劑骨架中以保證良好的控釋性能。

分布在表面的藥物分子會被最先釋放，隨著液體逐漸向內浸潤藥物片劑，水凝膠層厚度增加。最終通過水凝膠層的擴散和侵蝕的雙重機制實現API的受控釋放。這種組合機制可以保證不同溶解度API的釋放。當水凝膠層開始形成時，片劑表面附近的一小部分API分子釋放速度較快。水凝膠層形成之后，大部分API分子會在較長的時間段內逐漸釋放。這解釋了為什么親水性骨架片劑通常表現出一級釋放動力學。

溶解溫度

除了輔料在溶液中的凝膠特性，其他因素也會對控釋性能造成影響。以甲基纖維素（MC）和HPMC為例，MC和HPMC在低溫下溶解時都會產生透明的粘稠溶液。但在加熱過程中，MC會形成強凝膠，而HPMC則會形成弱凝膠。如果凝膠強度與包裹骨架的水凝膠層直接相關，那么MC的控釋性能應該優于HPMC。但事實并非如此。

為什么凝膠強度和控釋性能不匹配？因為輔料在控釋片骨架中以干燥顆粒（而不是溶液）的形式存在。這意味著為了在基質片劑周圍形成連續的膨脹水凝膠層，聚合物輔料顆粒必須先從干燥狀態水合、膨脹，之后才能與附近其他水合、膨脹的聚合物顆粒結合。所以聚合物顆粒的溶解溫度可能是影響釋放性能的更重要參數。

如果選用的輔料顆粒溶解溫度太低，它們可能無法在體溫下從干燥狀態快速水合。所以無法調節API分子的釋放。使用具有更高顆粒溶解溫度（高于體溫）的輔料時，在生理溫度下更容易水合，并且快速膨脹，從而在片劑骨架周圍形成水凝膠層，隨后調節API分子的釋放。

HPMC粒徑

在片劑骨架周圍創建連續的水凝膠層，從而確保有效的控釋性能的一個核心因素首先是在整個骨架片劑中形成HPMC顆粒的滲透網絡。當在片劑中均勻分散的HPMC顆粒水合、膨脹并與相鄰膨脹的HPMC顆粒合并，之后相互連接形成滲透網絡。HPMC的粒徑和濃度在這個過程中起著關鍵作用，粒徑足夠較小的HPMC顆粒可以在較低濃度下形成滲透網絡。相比之下，粒徑較大的HPMC顆粒需要更高的濃度才能在整個片劑骨架中創建滲透網絡。

目前已經發現，較小的HPMC顆粒（45-125μm）在水合時形成堅固的連續水凝膠層，孔隙率低，從而降低了API釋放速率。而較大的HPMC顆粒（125-355μm）無法形成連續的膨脹水凝膠層，孔徑更大，導致API釋放速率更快。

粘度（分子量）

一般來說控釋片的持續時間從6到24小時不等，所選用的HPMC粘度等級對持續時間起著關鍵作用。HPMC分子量越高（與粘度等級直接相關），水凝膠的侵蝕速度就越慢，從而延長了持續時間。與可溶性API（如鹽酸二甲雙胍）相比，較高的HPMC粘度對于難溶性API（如對乙酰氨基酚）的釋放影響更大。因為可溶性較強的API通常通過擴散主導的機制釋放，而可溶性較差API更多地依賴于水凝膠層的侵蝕進行釋放。

羥丙基取代度

改變HPMC的羥丙基取代會影響其親水性，從而影響其控釋性能。增加羥丙基取代會導致顆粒溶解溫度增加，并且也會增強HPMC的親水性。了解HPMC取代如何影響水凝膠形成和侵蝕動力學對于調節配方至關重要。

這對于一些具有挑戰性的API（如格列齊特）來說尤其有益。格列齊特是一種常用于治療2型糖尿病但溶解性較差的API，服用格列齊特可能導致低血糖癥。一般通過在規定的6到8小時的時間間隔內實現零級釋放動力學來緩解這一風險，這可以通過控釋技術實現。

總之，功能性聚合物輔料（如HPMC）在控釋劑型配方開發過程中起著關鍵作用。了解輔料的粒度、粘度以及水合和溶解特性對于優化控釋劑型配方至關重要。下一代控釋劑可能需要使用更多的功能性輔料，以改善遞送性能。制造商可以利用輔料技術和專業知識，更好地設計控釋劑配方，以滿足不斷變化的醫療保健需求。

參考資料

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Colombo P, Bettini R, Santi P, Peppas NA. Swellable matrices for controlled drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal performance.

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